抗NMDAR腦炎繼發(fā)類白血病反應(yīng)1例報告

吳 曉，仲樂樂，張 培，孫慶聞，劉 瑩

抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是一種由抗NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎?？筃MDAR腦炎繼發(fā)類白血病反應(yīng)在國內(nèi)外尚無報道。我們報道1例抗NMDAR腦炎繼發(fā)類白血病反應(yīng)的患者，其早期臨床表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、發(fā)熱，行腦脊液檢查后初步診斷為病毒性腦膜炎。予抗病毒、抗炎、降顱內(nèi)壓治療后，頭痛緩解，但白細(xì)胞依舊居高不下。后出現(xiàn)精神行為異常、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙等癥狀，行血清抗谷氨酸受體(NMDA型)抗體IgG()1∶100、腦脊液抗谷氨酸受體(NMDA型)抗體IgG示()1∶32，符合最新的抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，經(jīng)糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及抗癲癇治療后病情好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞逐漸下降至正常。通過此病例以提高臨床對抗NMDAR腦炎繼發(fā)類白血病反應(yīng)的認(rèn)識，避免誤診。

1 病歷資料

患者,男性，30歲，因“頭痛1 m，加重2 w，發(fā)熱、嘔吐1 w。”于 2018年7月4日入院?；颊? m前出現(xiàn)針刺樣頭痛，持續(xù)4～5 min后自行緩解，每天發(fā)作1～2次，無惡心、嘔吐，無肢體活動不靈及發(fā)作性抽搐，未影響日常工作。2 w前頭痛癥狀持續(xù)不緩解，程度加重，影響日常生活及工作，自行服用“去痛片”、“腦清片”等藥物對癥治療未見改善，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭部CT無異常，未處置。近1 w頭痛較前明顯加重，伴惡心，嘔吐胃內(nèi)容物4次，一次呈噴射狀，自覺發(fā)熱，未測體溫，就診于當(dāng)?shù)厥嗅t(yī)院查頭部CT未見明顯異常，血常規(guī)：白細(xì)胞25.8×109/L，中性粒細(xì)胞15.1×109/L，電解質(zhì)：鉀 2.7 mmol/L，給予補(bǔ)鉀等對癥支持治療，效果不佳。遂來我院急診，測體溫38.0 ℃，頭部CT未見明顯異常，生化檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞21.35×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值15.33×109/L，急診電解質(zhì)：鉀3.32 mmol/L，血凝常規(guī)、急診腎功未見明顯異常。腰椎穿刺術(shù)：腦脊液壓力280 mmH2O，腦脊液常規(guī) pandy(-)，T-cell 211 個/μl，WBC 211個/μl，腦脊液生化正常，細(xì)菌涂片、真菌涂片、新型隱球菌涂片未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性定位體征。初步診斷：病毒性腦膜炎可能性大。予更昔洛韋抗病毒，甘露醇、甘油果糖脫水降顱壓，頭孢曲松抗感染治療。入院后輔助檢查：超敏C反應(yīng)蛋白：0.34 mg/L，降鈣素原0.04 ng/ml，肝、腎功、尿常規(guī)、病毒相關(guān)抗體、風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)、甲功、結(jié)核抗體測定、T-SPOT試驗未見明顯異常。胸部CT、上下腹部及盆腔CT平掃：雙側(cè)胸膜增厚，余未見確切病征。心臟彩超、頭部增強(qiáng)MRI未見異常。4 h視頻腦電見稍多慢波。入院第1～3天：頭痛明顯緩解，無惡心、嘔吐，淡漠。體溫波動于37.2 ℃～38.5 ℃。白細(xì)胞：18.88×109/L。入院第4日夜間：患者出現(xiàn)躁動，存在激越傾向，偶有言語混亂，對答不合理，如廁不慎摔倒摔到頭部，急查頭部CT未見明顯異常，給予地西泮、氟哌啶醇、咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜。入院第6日行腰椎穿刺術(shù)：腦脊液壓力270 mmH2O，WBC 430個/μl，氯119.57 mmol/L(正常值120～132 mmol/L)，葡萄糖2.6 mmol/L(正常值2.2～3.0 mmol/L)，蛋白 478.3 mg/L(正常值120～600 mg/L)，細(xì)胞學(xué)：較多淋巴細(xì)胞，少數(shù)中性粒細(xì)胞，細(xì)菌涂片、真菌涂片、新型隱球菌涂片未見明顯異。白細(xì)胞(入院第7日)：15.30×109/L。入院第7日請結(jié)核病院會診示：結(jié)核性腦膜炎依據(jù)不足。加用膦甲酸鈉抗病毒治療。白細(xì)胞(入院第9日)：17.21×109/L。入院第10日患者躁動逐漸加重，無法正常交流，需咪達(dá)唑侖持續(xù)鎮(zhèn)靜。送檢血自身免疫性腦炎抗體譜。將頭孢曲松升級為美羅培南抗感染治療。白細(xì)胞(入院第13日)：15.17×109/L?；颊呓?jīng)美羅培南抗細(xì)菌感染，更昔洛韋、膦甲酸鈉抗病毒等治療后，療效欠佳，請血液科會診意見：患者發(fā)熱，間斷躁動，已經(jīng)抗感染治療，血紅蛋白及血小板正常，考慮原發(fā)血液病依據(jù)不足，類白血病反應(yīng)可能性大，必要時行骨穿?；颊呒覍倬芙^行骨穿檢查。入院第14日患者間斷出現(xiàn)吐舌、眨眼，口周、四肢遠(yuǎn)端偶有不自主運(yùn)動。輔助檢查：血清抗谷氨酸受體(NMDA型)抗體IgG() 1∶100。復(fù)查腰椎穿刺術(shù)：腦脊液壓力270 mmH2O，WBC 8個/μl，氯123.76 mmol/L，葡萄糖3.2 mmol/L，蛋白284.3 mg/L，細(xì)胞學(xué)：少量淋巴細(xì)胞，細(xì)菌涂片、真菌涂片、新型隱球菌涂片未見明顯異。送檢腦脊液自身免疫性腦炎抗體譜，預(yù)約陰囊超聲。修訂診斷：抗NMDAR腦炎可能性大。治療：加用甲潑尼龍1000 mg沖擊治療(3 d減半，直至減到120 mg后改為口服潑尼松80 mg)，丙球0.4 mg/kg，連用5 d。停用更昔洛韋、膦甲酸鈉。白細(xì)胞(入院第15日)：8.13×109/L。入院第16日體溫恢復(fù)正常，癲癇中心會診示：我科考慮患者出現(xiàn)的發(fā)作性異常行為均不能除外為癲癇樣癥狀表現(xiàn)，我科建議病情允許，復(fù)查24 h視頻腦電圖以評估腦功能及幫助識別發(fā)作，可給予德巴金早晚各500 mg，必要時添加左乙拉西坦早晚各1000 mg以減少發(fā)作性癲癇樣癥狀，需向家屬交代，病因未解除的情況下，癲癇樣癥狀可能持續(xù)存在甚至惡化加重，并且病因解除后仍需維持抗癲癇治療3～6 m，之后建議完善24 h視頻腦電圖以明確是否存在停藥依據(jù)。當(dāng)日夜間患者出現(xiàn)發(fā)作性四肢抽搐、兩眼上翻、牙關(guān)緊閉，給予地西泮20 mg緩慢靜推，癥狀未控制，后給予苯巴比妥0.1 g肌注，丙戊酸鈉0.4 g緩慢靜推，約30 min抽搐停止，仍有舌、下肢不自主運(yùn)動。轉(zhuǎn)入神經(jīng)醫(yī)學(xué)重癥科繼續(xù)治療，加用左乙拉西坦1.5 g/d 兩次鼻飼入，氯硝西泮改為2 mg/d 3次鼻飼入，咪達(dá)唑侖持續(xù)鎮(zhèn)靜治療。白細(xì)胞(入院第17日)：15.16×109/L，考慮為大劑量激素沖擊所致。入院第20日腦脊液抗谷氨酸受體(NMDA型)抗體IgG()1∶32。修訂診斷：抗NMDAR腦炎。入院第25日(轉(zhuǎn)入普通病區(qū))～入院第27日：神志嗜睡(停用鎮(zhèn)靜藥)，間斷出現(xiàn)吐舌、眨眼，口周、四肢遠(yuǎn)端偶有不自主運(yùn)動，陰囊超聲未見異常，潑尼松80 mg口服，每2 w減5 mg。入院第28日～入院第32日(出院)神志清楚，言語欠清，反應(yīng)力、定向力及計算力下降，可簡單回答問題，口周偶有不自主運(yùn)動。復(fù)查24 h視頻腦電示慢波改變。出院1 m后隨診，患者反應(yīng)力較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查白細(xì)胞12.50×109/L(見表1)。

表1 白細(xì)胞、中性粒百分百及中性粒絕對值變化

2 討 論

抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是一種由抗NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎。國外由Dalmau等[2]于2007年首次報道，國內(nèi)由許春伶等[3]于2010年首次報道。NMDAR是由3種亞基構(gòu)成的異四聚體，其主要功能為調(diào)節(jié)突觸傳遞、參與突觸重塑和影響學(xué)習(xí)記憶等?？筃MDAR特異性IgG抗體通過 NR1 亞基的細(xì)胞外氨基末端區(qū)域?qū)е翹MDA受體密度下降及受體功能可逆性受損，導(dǎo)致腦內(nèi)多巴胺和谷氨酸系統(tǒng)失衡，從而引起抗NMDA受體腦炎的癥狀。起初受體的減少是可逆的，隨著病程的進(jìn)展可以導(dǎo)致不可逆性的神經(jīng)系統(tǒng)損害。早期研究發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎常合并腫瘤，多數(shù)為畸胎瘤[4]，但近年發(fā)現(xiàn)的不伴有腫瘤的抗NMDAR腦炎病例不斷增多[5]?；仡櫦韧鶊蟮赖目筃MDAR腦炎的病例，感染是一個潛在的致病因素，既往有報道單純皰疹病毒感染后可致抗NMDAR腦炎[6,7]。本病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，具體臨床表現(xiàn)可因累及腦區(qū)及病變嚴(yán)重程度的不同而異，常見癥狀：精神行為異常、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙及自主神經(jīng)功能失調(diào)等神經(jīng)精神癥狀[8]，與病毒性腦炎及急性播散性腦脊髓炎類似。本例患者在發(fā)病初期被誤診為病毒性腦膜炎。

類白血病反應(yīng)(leukemoid reaction，LR)是機(jī)體對某些刺激因素所產(chǎn)生的類似白血病表現(xiàn)的血象反應(yīng),表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞數(shù)明顯增多,并伴有數(shù)量不等的幼稚細(xì)胞出現(xiàn)。當(dāng)病因去除后,類白血病反應(yīng)也逐漸消失。類白血病反應(yīng)缺乏典型的臨床癥狀及實(shí)驗室特異性檢查手段。診斷標(biāo)準(zhǔn)可歸納如下：(1)有明確的病因:如嚴(yán)重感染、中毒、惡性腫瘤、大出血、急性溶血、過敏性休克、服藥史等；(2)實(shí)驗室檢查：外周血白細(xì)胞計數(shù)除少數(shù)病例不增多外大多數(shù)顯著增加，常>50×109/L，紅細(xì)胞和血紅蛋白無明顯變化，血小板正常或增多；骨髓象一般改變不大，除增生活躍及核左移外，常有毒性顆粒改變，少數(shù)病例原始和幼稚細(xì)胞增多，但形態(tài)正常；(3)治療結(jié)果:原發(fā)病經(jīng)治療去除后，血象變化隨之恢復(fù)正常。另外值得一提的是，確診前有必要排除真正的白血病和骨髓增生異常綜合征，為此骨髓涂片檢查必不可少。本病例遺憾之處為患者家屬拒絕行骨穿檢查，未行骨髓涂片。但患者平素每年體檢，無基礎(chǔ)疾病，本次發(fā)病后白細(xì)胞出現(xiàn)異常增高，且全身排查均未發(fā)現(xiàn)感染灶，抗生素治療無效，原發(fā)病控制后白細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常，故考慮類白血病反應(yīng)診斷成立。類白血病反應(yīng)多由感染、惡性腫瘤、免疫性因素及藥物性因素等引起，根據(jù)Mandal[9]等報道以感染最多見。發(fā)生機(jī)制歸納如下：(1)感染：細(xì)菌進(jìn)入機(jī)體被巨嗜細(xì)胞吞噬后，宿主防御系統(tǒng)迅速做出反應(yīng)，T細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞被激活，產(chǎn)生各種造血生長因子，并可釋放細(xì)胞因子、淋巴因子，刺激骨髓造血干細(xì)胞和前體細(xì)胞的增生、分化，促進(jìn)外周粒細(xì)胞貯存池釋放，使外周血白細(xì)胞計數(shù)明顯增高，同時亦可出現(xiàn)一些早幼粒、原粒等幼稚細(xì)胞，呈現(xiàn)白血病樣的變化；(2)腫瘤：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生并釋放集落細(xì)胞刺激因子刺激造血細(xì)胞的增生、分化、釋放；腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致骨髓與血循環(huán)間屏障破壞，促使骨髓粒細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)池；腫瘤細(xì)胞促進(jìn)外周粒細(xì)胞貯存池釋放，從而引起白細(xì)胞數(shù)增多；(3)免疫性因素：如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、川崎病[10]等，其機(jī)制可為機(jī)體受免疫復(fù)合物刺激后,使血管邊緣池的白細(xì)胞大量向循環(huán)池轉(zhuǎn)移或由于粒細(xì)胞集落刺激因子分泌增加,刺激粒系祖細(xì)胞使其增生、分化、細(xì)胞生成增多,并由骨髓貯存釋放大量粒細(xì)胞于循環(huán)池,使末梢血白細(xì)胞大量增多，同時免疫反應(yīng)可損傷骨髓毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞使髓血屏障受損，導(dǎo)致部分幼稚細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)，出現(xiàn)類白血病反應(yīng)。抗NMDAR腦炎繼發(fā)類白血病反應(yīng)機(jī)制尚不明確，從抗NMDAR腦炎發(fā)病機(jī)制上來看推測可能類似于上述免疫性因素，具體機(jī)制有待于進(jìn)一步實(shí)驗證實(shí)。

神經(jīng)科醫(yī)生由于對抗NMDAR腦炎繼發(fā)白細(xì)胞增高現(xiàn)象認(rèn)識不足，初期極易誤診為細(xì)菌感染，繼而給予大劑量、高級別抗生素治療，導(dǎo)致大量高級別抗生素的濫用和浪費(fèi)，給患者造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時也影響了對原發(fā)病的正確診斷。本病例提示當(dāng)自身免疫性腦炎患者出現(xiàn)白細(xì)胞異常增高時要注意感染灶的排查，當(dāng)無法找到感染灶或白細(xì)胞的異常增高無法用較輕微的感染灶解釋時均要注意類白血病反應(yīng)的可能，及時請血液科會診協(xié)助診治，切莫一味地升級抗生素。