中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與帕金森合并周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性分析

楊小英，楊新玲，徐軍偉

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。PD除了有漸進(jìn)性運(yùn)動(dòng)障礙外，其合并周圍神經(jīng)損害也越來越多的受到人們的關(guān)注。烏依罕[1]研究發(fā)現(xiàn)，42%的帕金森患者合并周圍神經(jīng)損害。早期帕金森患者中，94.1%的患者肢體遠(yuǎn)端表皮神經(jīng)纖維密度異常[2]。而相關(guān)研究表明，炎癥在PD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil Lymphocyte Ratio，NLR)作為一項(xiàng)穩(wěn)定且有效的炎癥指標(biāo)，是否與PD合并周圍神經(jīng)損害相關(guān)，目前尚不明確。本研究旨在初步探討中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與帕金森合并周圍神經(jīng)損害的關(guān)系。

1 對(duì)象與分法

1.1 研究對(duì)象 選擇2012年1月-2019年2月在烏魯木齊市某三甲醫(yī)院住院的PD患者為研究對(duì)象，所有入選患者均進(jìn)行了肌電圖檢查。根據(jù)肌電圖結(jié)果，將合并有周圍神經(jīng)病的38例PD患者作為病例組(男19例，女19例)，平均年齡為(76.3±8.8)歲；肌電圖檢查無周圍神經(jīng)損害的59例PD患者為對(duì)照組(男28例，女28例)，平均年齡(76.5±9.3)。病例組和對(duì)照組在性別、年齡、病程上無差異(P>0.05)，具有可比性。A.納入標(biāo)準(zhǔn)：PD患者均符合2015年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)帕金森綜合征診斷的確立：行動(dòng)遲緩(必備)、靜止性震顫或肌強(qiáng)直；(2)不存在絕對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)；(3)至少存在2條支持標(biāo)準(zhǔn)；(4)沒有警示征象。按照改良Hoehr-Yahr(H-Y)分級(jí)量表進(jìn)行病情分級(jí)評(píng)定：0級(jí)：無癥狀；1級(jí)：?jiǎn)蝹?cè)疾?。?.5級(jí)：?jiǎn)蝹?cè)+軀干受累；2級(jí)：雙側(cè)受累，無平衡障礙；2.5級(jí)：輕微雙側(cè)受累，后拉試驗(yàn)可恢復(fù)；3級(jí)：輕中度雙側(cè)疾病，某種姿勢(shì)不穩(wěn)，獨(dú)立生活；4級(jí)：嚴(yán)重殘疾，仍可獨(dú)自行走或站立；5級(jí)：無幫助時(shí)只能坐輪椅或臥床。B.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)帕金森疊加綜合征和繼發(fā)性(癥狀性)PD綜合征；(2)合并頸椎病、腰椎間盤突出癥；(3)既往有大量飲酒、自身免疫系統(tǒng)疾病等原因?qū)е碌闹車窠?jīng)損傷者；(4)有心臟起搏器或支架不能耐受肌電圖檢測(cè)的患者；(5)排除PD合并其他重癥者，不能耐受肌電圖者等；(6)合并感染性疾病的PD患者(中樞、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染等)，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10×109/L或≤2×109/L；(7)血液系統(tǒng)疾病。

1.2 方 法

1.2.1 一般資料收集 記錄入組患者的年齡、性別、病程、H-Y分級(jí)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。并計(jì)算NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.2.2 肌電圖的檢查及周圍神經(jīng)損害的判定 所用儀器為丹麥Medtronic Keypoint 4型肌電圖儀，檢測(cè)時(shí)受檢者在安靜、沒有干擾的環(huán)境中進(jìn)行，室溫28 ℃～30 ℃，患者肢體溫度30 ℃～32 ℃，檢查前患者清潔皮膚，減少阻抗，檢查時(shí)患者保持清醒、安靜、放松，臥位。所有入組患者分別檢測(cè)雙側(cè)正中神經(jīng)、脛神經(jīng)測(cè)定運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末端潛伏期(DML)、波幅(CMAP)、傳導(dǎo)速度(moter nerve conduction velocity，MCV)、F波潛伏期(F-M Lat)、F波出現(xiàn)率；雙側(cè)正中神經(jīng)、脛神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity，SCV)及波幅(sNAP)。肌電圖判斷異常標(biāo)準(zhǔn)：(1)被檢神經(jīng)引不出電位；(2)超出正常值范圍或超出均值的20%為異常。潛伏期延長(zhǎng)，傳導(dǎo)速度減慢，CMAP和SNAP波幅降低都可判斷為異常；(3)F波潛伏期延長(zhǎng)、出現(xiàn)率降低或波形消失均為異常。其中一個(gè)指標(biāo)以上異常既判斷存在周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

1.2.3 血檢的檢測(cè) 所有入選患者空腹8～10 h次日采集靜脈血收集白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。并計(jì)算NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 病例組和對(duì)照組在性別、年齡、病程上無差異(P>0.05)的情況下進(jìn)行比較，38例出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的PD患者中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值平均水平為(3.3±1.4)；59例未出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的PD患者中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值平均水平為(2.3±0.9)；病例組中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值明顯高于對(duì)照組(t’=3.7，P=0.001)(見表1)。

2.2 H-Y分級(jí)不同的帕金森患者中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值的情況 H-Y有7個(gè)分級(jí)，依次為1、1.5、2、2.5、3、4、5，相應(yīng)例數(shù)依次為10、9、23、12、23、11、9；相應(yīng)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值的平均水平依次為(2.2±1.1、2.1±1.2、2.6±1.1、2.5±1.4、2.8±1.2、3.4±1.3、3.3±1.2、2.7±1.2)。H-Y分級(jí)不同的帕金森患者中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值平均水平未見不同(F=1.4，P=0.210)(見表2)。

表1 PD患者是否出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變與中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值的情況

說明： 正文小數(shù)點(diǎn)保留位數(shù)說明：考慮到有的P<0.001，則除P值保留3位外，其余均保留1位。有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05

表2 H-Y分級(jí)不同的PD患者中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值的情況(均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差)

有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05

3 討 論

PD患者可以合并有周圍神經(jīng)損害，但發(fā)生周圍神經(jīng)損害的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素目前尚不明確。現(xiàn)有相關(guān)的研究多圍繞PD合并周圍神經(jīng)損害的肌電圖特點(diǎn)進(jìn)行研究，而涉及到PD合并周圍神經(jīng)損害的危險(xiǎn)因素研究尚不多。在對(duì)PD的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞可介導(dǎo)或激活腦內(nèi)免疫炎癥的發(fā)生[3]，這使得神經(jīng)免疫炎癥迅速成為當(dāng)代神經(jīng)科學(xué)研究的一大熱點(diǎn)。

一項(xiàng)Meta分析顯示：CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞可能與PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[4]。PD患者腦內(nèi)外周血淋巴細(xì)胞比例失調(diào)，T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)已得到證實(shí)[5]。中性粒細(xì)胞作為機(jī)體重要的炎性細(xì)胞,當(dāng)其被激活時(shí)，在發(fā)揮其非特異性免疫防御抗炎的同時(shí)，可釋放或促進(jìn)活性氧(ROS)及多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生[6]，這些物質(zhì)的產(chǎn)生可直接引起周圍神經(jīng)的軸索損傷。 另一方面，這些炎癥細(xì)胞因子通過直接或間接作用，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的血管內(nèi)皮損傷，從而進(jìn)一步誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化、聚集，導(dǎo)致組織損傷進(jìn)一步加重；損傷的內(nèi)皮細(xì)胞還可導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成，周圍神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管血流減少、微循環(huán)障礙，導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血、缺氧，神經(jīng)纖維變性，甚至壞死。

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)綜合兩種炎癥細(xì)胞的信息，反映了兩種互補(bǔ)的免疫途徑之間的平衡關(guān)系。NLR受外界因素影響相對(duì)較小，相比單一的中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，是一項(xiàng)容易獲取、穩(wěn)定且有效的炎癥指標(biāo)，它能更準(zhǔn)確的反映機(jī)體的炎性改變。目前已被證實(shí)NLR與腫瘤[7,8]、糖尿病周圍神經(jīng)病[9,10]等多種疾病相關(guān)，但NLR與帕金森分級(jí)及帕金森合并周圍神經(jīng)損害的關(guān)系尚不明確。

本研究在楊新玲導(dǎo)師的指導(dǎo)下，探討NLR與PD患者合并周圍神經(jīng)損害的關(guān)系及對(duì)PD患者H-Y分級(jí)的影響，結(jié)果顯示：與單純PD患者相比，合并周圍神經(jīng)損害的PD患者NLR的平均值明顯升高；根據(jù)PD的H-Y分級(jí)分組觀察，雖然H-Y分級(jí)不同，但NLR水平未見明顯差異。分析原因，考慮為炎癥細(xì)胞因子通過直接或間接作用導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致組織缺血、缺氧、變性[10,11].通過此實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了炎癥反應(yīng)可能參與了PD患者合并周圍神經(jīng)損害的發(fā)生、發(fā)展過程，NLR有望成為一個(gè)預(yù)測(cè)DP患者合并周圍神經(jīng)損害的觀測(cè)炎癥指標(biāo)。但它并沒有得出NLR與DP的嚴(yán)重程度有明顯差異。

另外，本研究為回顧性研究，樣本量相對(duì)較少，具有一定的局限性，需要進(jìn)一步前瞻性大樣本研究證實(shí)。