以發(fā)育滯后為首發(fā)表現(xiàn)的克羅恩病1例*

邱耀鵬 鄭裕博 布小玲 王蓓蓓 戴世學& 沙衛(wèi)紅&

南方醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院1(510515)廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學科學院)消化內科 廣東省老年醫(yī)學研究所2

病例：患兒男性，14歲，因“反復發(fā)熱1月半余”于2017-05-25收入廣東省人民醫(yī)院消化內科?；純河?017年4月初出現(xiàn)發(fā)熱，最高達39 ℃，伴畏寒、咽痛。當地醫(yī)院考慮“急性呼吸道感染”，予抗感染治療后癥狀一度緩解，但仍反復發(fā)熱。患兒平素偶有輕度腹痛，進餐后加重，持續(xù)1～2 min后可緩解，偶有腹痛-便意-緩解規(guī)律，無黏液膿血便，無里急后重，糞質稀爛，約1～2次/d。無抽搐，無肌肉酸痛，無午后潮熱、盜汗乏力，稍有咳嗽，無咳痰，無陣發(fā)性呼吸困難，無活動后氣促，無頭暈、頭痛，無腹脹、腹瀉，無關節(jié)腫痛、全身皮疹等。

入院查體：體溫39.1 ℃，心率116次/min，呼吸20次/min，血壓81/54 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高121 cm，體質量31 kg，體質指數(BMI)21.17 kg/m2；發(fā)育遲緩，營養(yǎng)中等，體型偏瘦；雙側扁桃體Ⅱ度腫大，表面有少許膿點，咽后壁輕度充血、濾泡增生；左右兩側腹股溝均可捫及數顆米粒大小的淋巴結，無觸痛；心肺檢查未見異常；腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，未觸及包塊，腸鳴音4次/min，無氣過水聲；全身關節(jié)無腫脹、壓痛。實驗室檢查：補體、免疫球蛋白、腎功能、肝功能、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O、血管炎指標五項、抗核抗體酶譜六項、尿常規(guī)均未見明顯異常；糞隱血試驗陽性，未發(fā)現(xiàn)蟲卵；難辨梭菌毒素陰性；T-SPOT、結核分枝桿菌核酸檢測陰性；傷寒桿菌抗原反應：傷寒O901 1∶80，傷寒H901 1∶160；外斐試驗陰性；肺炎支原體IgM陰性。

入院后初步診斷為“化膿性扁桃體炎”，予抗感染等治療，扁桃體膿點略減少，但仍反復發(fā)熱。復習病史發(fā)現(xiàn)患兒近3年身高增長緩慢，2015年增高2 cm，2016年僅增高1 cm，2017年未增高，同時體質量亦增長緩慢，近2年僅增重1.5 kg。2015年8月出現(xiàn)肛門瘙癢、疼痛，當地醫(yī)院考慮“肛裂”，行掛線治療?？紤]患兒有“肛裂”史、糞隱血試驗陽性且平素糞質稀爛，遂行結腸鏡檢查，提示盲腸和升結腸變形，正常黏膜基本消失，見大量不規(guī)則潰瘍，部分融合呈片狀，并見大量息肉狀隆起(圖1)?；顧z病理：結腸黏膜潰瘍形成，肉芽組織增生，局灶腺體擴張，間質較多淋巴細胞、漿細胞浸潤；黏膜組織呈慢性炎，間質水腫，考慮炎癥性腸病(IBD)(圖2)。CT檢查提示盆腔回腸、回盲部、升結腸腸壁改變，考慮炎性病變(圖3)。

2017-06-04進行包括普外科、兒科、病理科、影像科、營養(yǎng)科等在內的多學科會診(MDT)，綜合意見為：根據患兒臨床、內鏡、影像學、病理學等表現(xiàn)考慮克羅恩病(CD)診斷明確，蒙特利爾分型A1L3B2，目前暫無手術指征；CD活動指數(CDAI)為326分，且目前無活動性感染、無腫瘤征象，有使用生物制劑的指征。遂于2017-06-16起予英夫利西單抗(IFX)200 mg靜脈注射，美沙拉嗪 1 000 mg qid 口服，輔以腸內營養(yǎng)治療(安素?)?；純壕?、睡眠、食欲可，小便正常，大便成型，體質量半個月內增至33 kg。第2～6次IFX治療均按期進行，期間無發(fā)熱等不適，每日排便1～2次，均為成型便，無腹痛，無關節(jié)痛。

盲腸和升結腸變形，正常黏膜基本消失，見大量不規(guī)則潰瘍，部分融合呈片狀，并見大量息肉狀隆起

圖1 結腸鏡下表現(xiàn)

第6次IFX治療(2018-01-16)時患兒身高128 cm，體質量36 kg，BMI 22.0 kg/m2。次日復查結腸鏡和活檢病理，內鏡下腸黏膜表現(xiàn)明顯改善，鵝卵石征好轉，無明顯腸腔狹窄(圖4)；活檢病理僅表現(xiàn)為輕度炎癥(圖5)；CDAI降至89分。2018年1月下旬開始使用硫唑嘌呤(50 mg qd)維持緩解，期間未發(fā)生白細胞計數降低、呼吸道感染等。隨訪中患兒于2018年3月下旬出現(xiàn)雙側膝關節(jié)疼痛，追問有銀屑病關節(jié)炎家族史，于外院行膝關節(jié)MRI掃描提示右側膝關節(jié)滑膜增生(圖6)，考慮不能除外IBD并發(fā)關節(jié)炎可能。復查血常規(guī)白細胞 3.2×109/L，遂暫停硫唑嘌呤，以柳氮磺吡啶(SASP)替代美沙拉嗪進行維持治療，同時進一步加強補充維生素D3[1]。使用SASP治療4周后患兒膝關節(jié)疼痛癥狀消失，無腹痛、腹瀉。隨訪至2018年11月，患兒未訴不適，一般情況良好。

結腸黏膜潰瘍形成，肉芽組織增生，局灶腺體擴張，間質較多淋巴細胞、漿細胞浸潤；黏膜組織呈慢性炎，間質水腫

圖2 結腸鏡活檢病理表現(xiàn)

盆腔回腸、回盲部、升結腸腸壁改變

圖4 第6次IFX治療后結腸鏡下呈現(xiàn)部分黏膜愈合

圖5 第6次IFX治療后結腸黏膜呈輕度慢性炎，隱窩結構和數量未見明顯異常

圖6 膝關節(jié)MRI掃描提示右側膝關節(jié)滑膜增生

討論：發(fā)熱是CD的常見腸外表現(xiàn)，約38%的CD患者可有發(fā)熱癥狀，然而較少兒童CD患者以發(fā)熱為主訴就診[2]。有報道CD患兒發(fā)熱可能比其他典型表現(xiàn)(如腹部不適、稀便)早數周甚至數月出現(xiàn)[3]。本例患兒盡管有消化道表現(xiàn)——發(fā)病前有輕度腹痛、“肛裂”史，但未能引起重視，是CD診斷延誤的重要原因。

約50%的CD患兒出現(xiàn)發(fā)育滯后[4]，病史復習顯示發(fā)育滯后為本例患兒的首發(fā)表現(xiàn)。發(fā)育滯后可表現(xiàn)為身材矮小、肌肉含量偏低、青春期延遲、骨密度偏低等，《兒童炎癥性腸病發(fā)育滯后處理指南》以及關于IBD患兒營養(yǎng)支持的臨床報告建議所有IBD患兒定期測量體質量、身高和青春期狀況，非活動期患兒建議每4個月測量一次，活動期或確診有發(fā)育滯后者應增加測量頻率，以便及時發(fā)現(xiàn)異常并進行干預[5-6]。引起兒童患者發(fā)育滯后的關鍵原因是IBD繼發(fā)營養(yǎng)不良。維生素和微量元素缺乏往往是導致CD腸外表現(xiàn)的關鍵，如維生素D缺乏可誘發(fā)關節(jié)炎。在生長發(fā)育指標中，身高增長速度是最敏感的指標[6-7]。健康兒童95%生長速度超過4 cm/年，青春期男性可達6～12 cm/年，同齡女性為5～10 cm/年[8]。本例患兒在使用生物制劑、腸內營養(yǎng)以及長期補充維生素D36個月后身高增長7cm，體質量增加5 kg，表明患兒對治療方案應答良好，也證明了營養(yǎng)干預對于兒童CD患者的重要性。

本例患兒在確診CD近10個月后出現(xiàn)膝關節(jié)病變。關節(jié)病變是IBD最常見的腸外表現(xiàn)之一，16%～33%的IBD患者可能出現(xiàn)關節(jié)累及，從而導致畸形或功能障礙，因此其早期診斷非常關鍵[9]。在免疫性疾病領域，SASP是治療關節(jié)病的一線口服緩解病情抗風濕藥(DMARDs)；在消化內科領域，SASP亦是潰瘍性結腸炎(UC)維持治療的主要制劑之一?！?018中國類風濕關節(jié)炎診療指南》指出，我國患者使用SASP治療關節(jié)炎安全性良好且具有成本優(yōu)勢[10]，初步提示了外周關節(jié)病變使用SASP治療的合理性。然而，目前國內IBD診治共識中并未提及兒童CD并發(fā)關節(jié)炎是否可選擇SASP治療[11]。針對本例患兒情況查閱其他相關指南或共識意見，發(fā)現(xiàn)2014年發(fā)布的關于IBD并發(fā)脊柱關節(jié)炎的處理的意大利專家共識指出，治療IBD伴膝關節(jié)病變較安全的一線藥物是糖皮質激素，其次為SASP[12]。由于糖皮質激素不可用于IBD的維持治療，且SASP的適應證中包括外周關節(jié)病變，因此將該例患兒的維持治療藥物由美沙拉嗪更換為SASP。經SASP治療4周，患兒關節(jié)癥狀明顯改善，且截止至本文整理前末次隨訪，腸道和關節(jié)癥狀均持續(xù)緩解，亦證明SASP可同時用于CD并發(fā)關節(jié)病變與兒童CD本身的維持治療。

盡管本例患兒以發(fā)熱為主訴，但實際首發(fā)表現(xiàn)為發(fā)育滯后。由于后者隱匿性強，對兒童IBD患者需重視生長發(fā)育史的詢問，并加強營養(yǎng)干預。對于已使用生物制劑誘導并維持緩解治療但仍并發(fā)關節(jié)病變的IBD患者，及時調整抗炎制劑是使患者獲得持續(xù)緩解的關鍵途徑。