黏蛋白5AC、黏蛋白6與幽門(mén)螺桿菌感染和胃癌的關(guān)系*

魏航之 朱軍民 韓文峰 張 昕 蘇國(guó)宏 張有成

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普外科(730030)

胃癌(gastric cancer, GC)是指源于胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，主要是為胃腺癌。盡管目前GC的發(fā)病率和死亡率在多數(shù)國(guó)家中呈下降趨勢(shì)，但其仍在世界最常見(jiàn)癌癥中居第5位、癌癥相關(guān)死亡的主要原因中居第3位，患者主要分布在發(fā)展中國(guó)家或相對(duì)落后的地區(qū)[1]。GC的病因尚未完全明確，流行病學(xué)研究顯示地域環(huán)境、飲食和生活環(huán)境、幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染會(huì)增加GC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。GC進(jìn)展的病理模型包括萎縮性胃炎、腸化生(intestinal metaplasia, IM)、異型增生和GC[3]。Hp感染是誘導(dǎo)GC發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。有研究[4]表明Hp通過(guò)遺傳和表觀遺傳改變以及激活細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)GC發(fā)生的信號(hào)通路誘導(dǎo)胃黏膜發(fā)生慢性炎癥和IM。

Hp附著于黏膜上皮細(xì)胞是感染發(fā)展的關(guān)鍵步驟，在此過(guò)程中黏液是保護(hù)黏膜的第一道防線。Hp突破胃黏液層后附著于胃上皮細(xì)胞。黏蛋白(mucin， MUC)是黏液中的主要成分，對(duì)黏液的生化和物理性質(zhì)具有重要作用[5]。MUC是一種高分子質(zhì)量糖蛋白，其家族由21個(gè)成員組成。MUC分子的蛋白骨架中的核心肽是由絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸構(gòu)成的重復(fù)序列，此種數(shù)目變異的串聯(lián)重復(fù)決定了MUC基因的多態(tài)性。MUC根據(jù)其生理和結(jié)構(gòu)特征分為兩個(gè)亞群：膜結(jié)合型如MUC1;分泌型如MUC5AC和MUC6。MUC5AC存在于胃黏膜淺表上皮，MUC6存在于深部腺體[6]。目前越來(lái)越多的研究表明，MUC5AC、MUC6的表達(dá)與Hp感染和GC的發(fā)生密切相關(guān)，其中MUC5AC、MUC6的基因多態(tài)性成為研究熱點(diǎn)之一。本文就MUC5AC、MUC6與Hp感染和GC的關(guān)系作一綜述。

一、MUC5AC與Hp 感染

MUC5AC是正常胃黏膜分泌的MUC。有學(xué)者認(rèn)為Hp能抑制胃上皮組織中MUC5AC表達(dá)，促進(jìn)Hp在黏膜定植。主要分泌MUC5AC的黏蛋白層可通過(guò)表達(dá)Lewis血型活性O(shè)-聚糖，與Hp表達(dá)的血型抗原結(jié)合黏附素相互作用并截留細(xì)菌，阻止細(xì)菌與表達(dá)同一血型O-聚糖的黏膜表面上皮細(xì)胞進(jìn)行直接接觸[7]。Perrais等[8]的研究顯示，MUC5AC和MUC6的基因位于染色體11p15.5上，Hp可通過(guò)尿素酶毒性因子的介導(dǎo)下調(diào)MUC5AC基因轉(zhuǎn)錄，使MUC5AC表達(dá)減少。Zhou等[9]在中國(guó)西北漢族人群中評(píng)估了MUC5AC 基因多態(tài)性與Hp感染的關(guān)系，結(jié)果表明常見(jiàn)的MUC5AC基因變異可能與Hp感染無(wú)明顯關(guān)系。推測(cè)研究結(jié)果差異可能由研究人群和生活方式的多樣性以及樣本量等因素所致。后期需大樣本的臨床和基礎(chǔ)研究，以及多地區(qū)甚至全球合作來(lái)確定Hp對(duì)MUC基因多態(tài)性的作用。

二、MUC5AC與GC

MUC5AC是一種胃分化標(biāo)志物，常用于GC的分類。用免疫組化標(biāo)志物對(duì)IM進(jìn)行分類：①胃、腸混合型，也稱不完全I(xiàn)M；②腸型，也稱完全腸型IM。不完全型先出現(xiàn)于黏膜頸部區(qū)域，并向黏膜表面逐漸成熟為完整的IM。成熟后可見(jiàn)MUC5AC表達(dá)逐漸減少。不完全I(xiàn)M是IM過(guò)程的第一步，其可成熟為完整的IM，也可發(fā)展為發(fā)育不良或GC[10]。與非癌組織相比，腫瘤組織中MUC5AC mRNA表達(dá)明顯降低；高分化癌中MUC5AC表達(dá)明顯高于中分化癌或低分化癌[11]。Zhang等[12]的研究表明，胃腺癌細(xì)胞中MUC5AC的表達(dá)隨著Hp尿素酶代謝物NH+4的濃度增加而升高，CagA能顯著上調(diào)胃腺癌細(xì)胞中的MUC5AC表達(dá)。與上文Hp能通過(guò)尿素酶毒性因子的介導(dǎo)下調(diào)MUC5AC基因轉(zhuǎn)錄的研究結(jié)果相左。推測(cè)Hp可能通過(guò)多種機(jī)制參與對(duì)MUC5AC表達(dá)的調(diào)控，在不同病變基礎(chǔ)上不同作用通道受到影響，導(dǎo)致MUC5AC的表達(dá)差異。Zhang等[13]的meta分析顯示，黏膜MUC5AC低表達(dá)可促進(jìn)GC細(xì)胞的侵襲和遷移，且 MUC5AC表達(dá)減少與GC患者整體生存率較低相關(guān)，可作為評(píng)估GC預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。MUC5AC染色體在GC患者中常丟失雜合性，多個(gè)調(diào)控機(jī)制可能在MUC5AC基因遠(yuǎn)端啟動(dòng)子區(qū)發(fā)揮作用。一項(xiàng)病例對(duì)照研究[14]結(jié)果顯示，常見(jiàn)的MUC5AC基因變異可能會(huì)對(duì)非賁門(mén)癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響。有學(xué)者檢測(cè)了Hp根除前后黏膜MUC5AC的表達(dá)情況，結(jié)果顯示根除Hp后胃黏膜MUC5AC表達(dá)較Hp根除前明顯升高，但明顯低于無(wú)Hp感染的GC對(duì)照組；無(wú)論Hp陽(yáng)性組或無(wú)Hp感染的GC對(duì)照組，高分化癌的MUC5AC相對(duì)含量均高于中分化癌或低分化癌[15]。上述研究提示MUC5AC參與了GC的發(fā)生、進(jìn)展等過(guò)程。

三、MUC6與Hp感染

MUC6在正常胃黏膜中高表達(dá)。三葉草肽2(TFF2)是含有兩個(gè)TFF結(jié)構(gòu)域的TFF家族成員，主要與胃上皮和十二指腸Brenner腺體中的MUC6共同表達(dá)。兩種胃腺分泌物在Hp感染時(shí)以非共價(jià)結(jié)合，且表達(dá)增加[16]。 MUC5AC、MUC6以及TFF2可形成內(nèi)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，MUC6與 TFF2間相互作用并維持胃黏膜屏障穩(wěn)定。當(dāng)MUC6表達(dá)乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)殘基作為控制Hp生長(zhǎng)的天然抗菌藥物時(shí)，TFF2可能起益生菌凝集素的作用[7]。基底部和竇部表面的黏液細(xì)胞在某些分泌基因的表達(dá)上有顯著差異，頸黏液細(xì)胞的成熟及其轉(zhuǎn)化為主細(xì)胞的過(guò)程失調(diào)可導(dǎo)致解痙多肽表達(dá)性化生(SPEM)，SPEM以顯著表達(dá)TFF2為特征。SPEM為癌前病變，可進(jìn)一步分化為IM。慢性炎癥可導(dǎo)致SPEM，此過(guò)程中Hp與MUC6和TFF2的作用需進(jìn)一步研究[17]?；A(chǔ)研究[16]已證實(shí)，MUC6對(duì)Hp有抗菌特性，MUC6多糖殘基可抑制Hp細(xì)胞壁的主要組件膽固醇基-α-D-吡喃葡萄糖苷合成。一項(xiàng)對(duì)兒童和青少年胃黏液表達(dá)情況的研究[18]探討了MUC與年齡和Hp感染的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與感染Hp的20～29歲人群相比， 感染Hp的5～14歲兒童MUC5AC和MUC6表達(dá)增加；與無(wú)Hp感染的5歲以上患者相比，感染Hp的5歲以上患者 MUC5AC表達(dá)減少，而Hp感染對(duì)MUC6表達(dá)無(wú)明顯影響。此外，該研究發(fā)現(xiàn)MUC6在無(wú)IM的兒童中有異位核表達(dá)，推測(cè)除作為IM生物標(biāo)志物外，MUC6在兒童中亦發(fā)揮其他作用。

四、MUC6與GC

在所有不完全I(xiàn)M成熟為完整IM的過(guò)程中，MUC6的表達(dá)逐漸減少。GC中的MUC6表達(dá)低于正常胃黏膜[10]。胃腺黏液細(xì)胞(如幽門(mén)腺細(xì)胞)分泌的MUC6含有獨(dú)特的O-連接寡糖，其分子末端為αGlcNAc殘基。有研究[19]發(fā)現(xiàn)αGlcNAc 是GC的抑癌因子。分化型胃腺癌中αGlcNAc 的缺失與GC浸潤(rùn)深度、分期以及靜脈浸潤(rùn)明顯相關(guān)。在分化型GC中，即使MUC6陽(yáng)性，αGlcNAc殘基缺乏的患者預(yù)后亦較差，但在未分化型GC中αGlcNAc 與任何臨床變量無(wú)顯著相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)幽門(mén)腺腺瘤(PGA)中αGlcNAc 和MUC6共表達(dá)表明癌細(xì)胞上存在完全糖基化的MUC6，αGlcNAc在MUC6上的糖基化降低與腫瘤細(xì)胞有絲分裂活性升高有關(guān)，可提示PGA的惡性潛能[20]。目前研究多集中于MUC6數(shù)目可變串聯(lián)重復(fù)序列(VNTR)的多態(tài)性與GC發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系。高芳等[21]的病例對(duì)照關(guān)聯(lián)研究觀察包頭漢族人群中MUC6基因 rs10794282、rs10794279、rs11246386、rs10751638、rs11826309、rs10794359 位點(diǎn)的多態(tài)性，探討其與非賁門(mén)GC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MUC6單核苷酸多態(tài)性rs11246386 位點(diǎn)與非賁門(mén)GC的易感性相關(guān)，是一種保護(hù)性因素。然而，亦有研究[22]顯示MUC6多態(tài)性與慢性萎縮性胃炎和GC前體病變無(wú)明顯相關(guān)性。VNTR多態(tài)性有諸多等位基因使研究人群分成多個(gè)類別，從而導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)分析存在困難[23]。

五、結(jié)語(yǔ)

諸多研究表明MUC在GC發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，MUC相關(guān)基因特性可增加Hp的易感性。Hp感染引起胃黏膜炎癥，參與改變MUC5AC和MUC6表達(dá)。MUC5AC和MUC6的表達(dá)改變可影響Hp的生長(zhǎng)并參與其他相關(guān)病理進(jìn)程，從而促進(jìn)GC的發(fā)生。即使在未感染Hp的GC中亦可檢測(cè)到MUC5AC和MUC6的表達(dá)發(fā)生變化。Hp感染影響MUC5AC和MUC6表達(dá)的通路以及Hp感染與MUC5AC和MUC6的關(guān)系需進(jìn)一步研究闡明，猜測(cè)MUC5AC和MUC6可能作為Hp感染引起胃黏膜癌變的靶點(diǎn)，上述問(wèn)題的解決對(duì)預(yù)防和治療Hp感染以及對(duì)理解GC的機(jī)制有重要意義。MUC5AC和MUC6參與了癌前病變進(jìn)展至GC的過(guò)程，但目前對(duì)GC發(fā)生的機(jī)制尚未完全明確，缺乏可靠的分子標(biāo)志物限制了對(duì)GC發(fā)生的理解，闡明MUC5AC和MUC6在GC進(jìn)程中的相關(guān)基因改變和分子通路具有重要意義。