重視胃腸間質(zhì)瘤的診斷和治療*

汪 明 曹 暉

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胃腸外科(200127)

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是一類起源于胃腸道間葉組織的實(shí)體腫瘤，是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，占所有胃腸道腫瘤的1%～2%。事實(shí)上，20世紀(jì)80年代之前診斷的胃腸道平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神經(jīng)鞘膜瘤等多種腫瘤，按當(dāng)前診斷標(biāo)準(zhǔn)絕大多數(shù)可診斷為GIST。1998年，日本學(xué)者Hirota等[1]報(bào)道了GIST中存在c-kit基因功能活化突變，揭示了GIST發(fā)病機(jī)制中最核心的分子改變，這一里程碑式的發(fā)現(xiàn)顛覆性地推進(jìn)了GIST基礎(chǔ)研究和臨床診療的進(jìn)程。在此基礎(chǔ)上，小分子受體酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate, IM)于2001年首次被嘗試用于治療1例傳統(tǒng)治療手段失敗的晚期GIST患者并獲得成功[2]，由此開啟了GIST診治和研究的全新時(shí)代，IM靶向治療GIST成為實(shí)體腫瘤靶向治療時(shí)代最成功的范例。近30年來，GIST從易誤診到引起高度關(guān)注，其背景是醫(yī)學(xué)科學(xué)的飛速發(fā)展。從事消化內(nèi)、外科以及腫瘤專業(yè)的臨床醫(yī)師正確認(rèn)識(shí)GIST并了解相關(guān)研究領(lǐng)域的新進(jìn)展，有助于更好地開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)踐。

一、GIST的定義、流行病學(xué)和臨床特征

根據(jù)最新中國GIST診療專家共識(shí)，GIST定義為：胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，在生物學(xué)行為上可從良性至惡性，免疫組化檢測(cè)通常表達(dá)CD117和DOG1，顯示Cajal間質(zhì)細(xì)胞分化，大多數(shù)病例具有c-kit基因或PDGFRA基因活化突變，少數(shù)病例涉及其他分子改變，包括SDH、BRAF、NF1、K/N-RAS、PIK3CA等基因突變等[3]。GIST的中位發(fā)病年齡約為60歲，男女發(fā)病無明顯差異。國內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查顯示，GIST的年發(fā)病率介于(1.1～2.1)/10萬[4-5]。值得注意的是，流行病學(xué)證據(jù)顯示GIST發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，且存在被低估的可能。GIST可發(fā)生于胃腸道幾乎任何部位，最常見的部位為胃(50%～60%)，其次為小腸(30%～35%)、結(jié)直腸(5%)和食管(<1%)[6]。少部分腹部間質(zhì)瘤起源于腹腔或腹膜后軟組織，與胃腸道無關(guān)，但是其組織形態(tài)、免疫表型等與GIST相似，這一類間質(zhì)瘤被稱為胃腸道外間質(zhì)瘤(extra-gastrointestinal stromal tumor, EGIST),以與起源于胃腸道的GIST區(qū)分。GIST的臨床表現(xiàn)取決于腫瘤大小、部位及其生長方式，通常無特異性。腫瘤早期，尤其是直徑<2 cm的腫瘤，可能沒有任何癥狀，在體檢或其他腹部手術(shù)時(shí)被發(fā)現(xiàn)。隨著腫瘤體積的增長，患者可出現(xiàn)一些非特異性癥狀，以胃腸道出血最為常見。GIST轉(zhuǎn)移灶可發(fā)生于肝臟以及腹膜表面，腹腔外轉(zhuǎn)移極為罕見[7]。

二、GIST的病理診斷

GIST的病理診斷主要依靠光學(xué)顯微鏡下組織形態(tài)學(xué)觀察結(jié)合特定免疫組化標(biāo)志物檢測(cè)。對(duì)于少數(shù)診斷不明確或有困難的病例，分子病理檢測(cè)有助于明確診斷。另外，由于IM治療效果與GIST基因型密切相關(guān)，分子病理檢測(cè)被推薦用于擬行IM治療的局部進(jìn)展期或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性GIST以及術(shù)后擬行IM輔助治療的中-高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST。

1. GIST的組織學(xué)診斷：組織學(xué)上，根據(jù)腫瘤細(xì)胞形態(tài)可將GIST分為三大類：梭形細(xì)胞型(70%)、上皮樣細(xì)胞型(20%)和梭形細(xì)胞-上皮樣細(xì)胞混合型(10%)[8]。經(jīng)靶向治療后，GIST的組織形態(tài)學(xué)可發(fā)生明顯改變，往往出現(xiàn)壞死和(或)囊性變，瘤細(xì)胞成分稀疏，間質(zhì)伴有廣泛膠原化。

免疫組化標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)于確立GIST的病理診斷至關(guān)重要，推薦聯(lián)合檢測(cè)CD117、DOG1、CD34、SDHB(琥珀酸脫氫酶B亞基)和Ki-67五個(gè)標(biāo)志物[3]。CD117蛋白由c-kit基因編碼，約95%的GIST表達(dá)CD117，因此CD117曾被作為GIST病理診斷最重要的免疫組化標(biāo)志物。近年新發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志物DOG1選擇性表達(dá)于GIST細(xì)胞，診斷GIST的敏感性和特異性均優(yōu)于CD117。無論是對(duì)c-kit基因突變還是PDGFRA基因突變的GIST，DOG1都是一個(gè)良好的標(biāo)志物[9]。SDHB在大多數(shù)GIST中呈陽性表達(dá)，c-kit基因和PDGFRA基因野生型的GIST則近半數(shù)存在SDHB蛋白表達(dá)缺失，由于該蛋白表達(dá)反映了SDH復(fù)合物的功能，因此這一類野生型GIST被稱為SDH功能缺陷型GIST[10]，其生物學(xué)行為以及對(duì)靶向藥物的反應(yīng)明顯不同于SDH功能無缺陷的GIST。Ki-67是基于免疫組化染色的增殖細(xì)胞標(biāo)志物，有助于辨識(shí)細(xì)胞增殖活性。

2. GIST的分子病理診斷：c-kit或PDGFRA基因突變見于約90%的GIST，是GIST特征性的分子改變，對(duì)于診斷和藥物治療效果預(yù)測(cè)具有重要意義。GIST分子病理檢測(cè)基因突變位點(diǎn)，至少應(yīng)包括c-kit基因的第9、11、13、17外顯子和PDGFRA基因的第12、18外顯子。對(duì)于繼發(fā)耐藥者，應(yīng)增加檢測(cè)c-kit 基因的14、18外顯子[3]。原發(fā)性c-kit基因突變表現(xiàn)為多種突變類型，其中缺失突變約占50%，特別是557-558缺失突變，腫瘤生物學(xué)行為較非缺失突變者更差，表現(xiàn)為自然預(yù)后差、IM治療有效時(shí)間相對(duì)較短等。因此，GIST的分子病理診斷對(duì)評(píng)估腫瘤生物學(xué)行為和制訂整體治療策略有一定的指導(dǎo)意義[11]。

3. GIST的危險(xiǎn)度分級(jí)：GIST的生物學(xué)行為多變，既可表現(xiàn)為幾乎沒有任何惡性潛能的微小病灶，也可表現(xiàn)為易發(fā)生肝臟或盆腔轉(zhuǎn)移的巨大腫瘤，單純的組織形態(tài)學(xué)觀察不足以評(píng)估GIST的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。為了準(zhǔn)確評(píng)估GIST外科手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，相繼有多個(gè)GIST復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度評(píng)估體系被提出并應(yīng)用于臨床實(shí)踐，包括美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health, NIH)危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NIH標(biāo)準(zhǔn))[8]、美軍病理學(xué)研究所(Armed Forces Institute of Pathology, AFIP)標(biāo)準(zhǔn)(AFIP標(biāo)準(zhǔn))[12]和改良NIH標(biāo)準(zhǔn)[13]。此外，近年還提出了一些較新的GIST危險(xiǎn)度分級(jí)方法，如列線圖法(nomogram)[14]和熱圖(Contour map)[15]，但尚未被臨床廣泛接受。出于便捷性和操作簡單性考慮，目前我國GIST診療專家共識(shí)仍主要推薦改良NIH標(biāo)準(zhǔn)(表1)[3]用于GIST的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

表1 GIST復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：改良NIH標(biāo)準(zhǔn)

三、GIST的內(nèi)鏡和影像學(xué)診斷

GIST的臨床診斷主要依靠內(nèi)鏡，尤其是內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography, EUS)技術(shù)和放射影像學(xué)技術(shù)(包括CT、MRI和PET-CT)。

1. GIST的內(nèi)鏡診斷：在內(nèi)鏡下，大多數(shù)GIST與其他胃腸道黏膜下腫瘤(submucosal tumor, SMT)一樣，表現(xiàn)為有光滑、完整、正常黏膜覆蓋的隆起型病灶，部分病例可出現(xiàn)黏膜潰瘍改變。普通內(nèi)鏡檢查能初步評(píng)估病變大小、黏膜形態(tài)、活動(dòng)度和硬度，但很難準(zhǔn)確作出GIST的診斷，且由于GIST絕大多數(shù)起源于固有肌層，很難通過普通內(nèi)鏡下鉗夾活檢獲得明確的病理診斷。EUS檢查可提供黏膜下病變各種有價(jià)值的信息，如腫瘤大小、腫瘤壁層來源、回聲、血供以及腫瘤邊緣形態(tài)等。絕大多數(shù)情況下，GIST來源于超聲圖像中胃腸道管壁的第四層，即固有肌層，表現(xiàn)為邊緣光滑、圓形的均勻低回聲病變。國內(nèi)外相關(guān)專家共識(shí)和指南均推薦根據(jù)GIST的EUS下表現(xiàn)確定其風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，進(jìn)而指導(dǎo)小GIST(<2 cm)的治療策略(手術(shù)或隨訪)，不良因素為邊界不規(guī)整、潰瘍、強(qiáng)回聲和異質(zhì)性[3,16-17]。EUS引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢(EUS-guided fine-needle aspira-tion, EUS-FNA)是獲得黏膜下病變組織最常用的方法，具有較高的敏感性和準(zhǔn)確性，適用于需在術(shù)前取得明確病理證據(jù)的病例。

2. GIST的影像學(xué)診斷：增強(qiáng)CT檢查為GIST首選的影像學(xué)檢查方法。在腸道準(zhǔn)備較好的情況下，增強(qiáng)CT可發(fā)現(xiàn)直徑1 cm以上的GIST，明確其數(shù)量、位置、形態(tài)、大小、密度、強(qiáng)化水平、淋巴結(jié)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移信息；三維重建成像有助于多方位觀察病變與鄰近組織、臟器的毗鄰關(guān)系，為術(shù)前評(píng)估病變惡性程度、分級(jí)、分期等提供詳細(xì)信息[18]。MRI在GIST診斷中的地位與CT相似，有助于更早發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移灶且無放射性。PET-CT系通過腫瘤糖代謝異常顯示病變，在判斷GIST復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及評(píng)估藥物治療效果方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，尤其適用于靶向藥物治療初期需明確治療反應(yīng)的患者，但因價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用受限[17]。

四、GIST的外科治療

外科手術(shù)切除是GIST惟一可能獲得根治的手段，是GIST最主要、最有效的治療選擇，因此外科醫(yī)師在GIST患者的全程化管理中起主導(dǎo)作用。2018年，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)胃腸道間質(zhì)瘤診療專業(yè)委員會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胃腸外科學(xué)組組織我國外科學(xué)專家撰寫了《胃腸間質(zhì)瘤規(guī)范化外科治療中國專家共識(shí)(2018版)》[19]，對(duì)推動(dòng)我國GIST的規(guī)范化外科治療起到積極作用。

1. GIST的手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)治療原則：對(duì)于臨床上考慮為GIST的患者，應(yīng)先進(jìn)行臨床評(píng)估，判定腫瘤部位、大小、是否局限、有無轉(zhuǎn)移，綜合評(píng)判進(jìn)而決定治療方式。直徑≤2 cm的胃GIST如有臨床癥狀，可考慮手術(shù)切除；無癥狀的擬診GIST者，如合并EUS下不良因素，應(yīng)考慮切除，如無不良因素，可定期內(nèi)鏡或影像學(xué)隨訪，隨訪時(shí)間間隔通常為 6～12個(gè)月。直徑>2 cm的胃GIST，如預(yù)期能實(shí)現(xiàn)R0切除且不需聯(lián)合臟器切除，或嚴(yán)重影響臟器功能者，首選手術(shù)切除。其他部位的GIST由于進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高于胃GIST，原則上不論大小均應(yīng)考慮手術(shù)治療的可行性?？汕谐木植客砥诤凸铝⑿詮?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST在預(yù)期能達(dá)到R0切除且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不大、不會(huì)嚴(yán)重影響相關(guān)臟器功能的前提下，可直接行手術(shù)切除，必要時(shí)可予IM術(shù)前治療。不可切除的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST原則上不主張手術(shù)治療，在靶向藥物對(duì)疾病總體控制良好的前提下對(duì)局部進(jìn)展期病灶行手術(shù)切除的價(jià)值仍有爭議。GIST引起完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無效的消化道大出血以及腫瘤自發(fā)破裂引起腹腔大出血時(shí)，必須行急診手術(shù)。

GIST手術(shù)治療的基本原則包括通過外科手術(shù)完整切除腫瘤、術(shù)中避免腫瘤破裂、注意保護(hù)腫瘤假性包膜完整、保證切緣組織學(xué)陰性，故大多數(shù)胃GIST可行楔形切除術(shù)。由于GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故一般情況下無需常規(guī)清掃淋巴結(jié)，但對(duì)于年輕胃GIST患者，如術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)，需考慮SDH功能缺陷型野生型GIST的可能，應(yīng)切除病變淋巴結(jié)[20]。完整切除腫瘤的同時(shí)，應(yīng)充分考慮保留胃腸道功能，如在切除賁門、幽門附近的腫瘤時(shí)應(yīng)盡量保留賁門和幽門功能，必要時(shí)術(shù)前可先使用靶向藥物實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小，再進(jìn)行手術(shù)。

2. GIST的腹腔鏡手術(shù)：腹腔鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，但GIST 腫瘤質(zhì)脆、易破潰的特點(diǎn)限制了腹腔鏡手術(shù)的應(yīng)用。隨著技術(shù)的日益成熟，國內(nèi)外陸續(xù)有腹腔鏡手術(shù)成功用于治療GIST的報(bào)道[21-24]。國內(nèi)外相關(guān)共識(shí)指南對(duì)腹腔鏡手術(shù)在GIST治療中應(yīng)用的推薦亦隨之發(fā)生改變，由最初的“不推薦”，到曾經(jīng)的“限定大小”，直至目前推薦“可在適宜解剖部位開展”[19]。腫瘤大小現(xiàn)已不再是限制腹腔鏡手術(shù)開展的決定性因素，但臨床醫(yī)師在選擇腹腔鏡技術(shù)治療GIST 時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證且操作應(yīng)謹(jǐn)慎規(guī)范，腫瘤較大、操作難度較高或需行聯(lián)合臟器切除者不推薦腹腔鏡手術(shù)。腹腔鏡手術(shù)治療GIST同樣遵循開腹手術(shù)的基本原則，術(shù)中應(yīng)根據(jù)腫瘤部位、大小和生長方式?jīng)Q定具體術(shù)式(胃楔形切除、胃大部切除或全胃切除)，對(duì)于特殊部位的胃GIST可采取腹腔鏡與內(nèi)鏡雙鏡聯(lián)合切除術(shù)或其他方式。手術(shù)中須遵循“非接觸、少擠壓”的原則，注意避免腫瘤破潰播散，導(dǎo)致腹腔種植或血行轉(zhuǎn)移，必須使用“取物袋”，應(yīng)避免為追求微創(chuàng)和切口小而分塊切取腫瘤后取出，影響術(shù)后病理評(píng)估。

3. GIST的內(nèi)鏡治療：GIST大多呈管腔內(nèi)膨脹性生長且?guī)缀醪话l(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此從理論上來說，對(duì)于部分小GIST，開展類似于其他SMT或胃腸道早癌的內(nèi)鏡下切除，如內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(EMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)等是可行的[25]。但內(nèi)鏡切除過程中存在瘤體破損后腫瘤細(xì)胞進(jìn)入腹腔播散的風(fēng)險(xiǎn)，以及切除深度和范圍無法確保術(shù)后無病灶殘留的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)GIST的內(nèi)鏡治療目前仍有較大爭議，尤其體現(xiàn)在以外科醫(yī)師為代表的“漿膜外科”(以開放或腹腔鏡為平臺(tái)經(jīng)體腔和臟器漿膜面入路的傳統(tǒng)外科)和以內(nèi)鏡醫(yī)師為代表的“黏膜外科”(以內(nèi)鏡為平臺(tái)從自然腔道黏膜面入路的內(nèi)鏡外科)之間理念和實(shí)踐的碰撞[26]。

近年來內(nèi)鏡技術(shù)在我國發(fā)展迅速，尤其是某些著名大型內(nèi)鏡中心，其內(nèi)鏡治療水平(無論是難度還是成功率)在國際上均居領(lǐng)先地位，并在國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表了不少關(guān)于GIST內(nèi)鏡治療的回顧性研究成果。但在缺乏前瞻性設(shè)計(jì)的研究和大樣本長期隨訪數(shù)據(jù)的前提下，GIST的內(nèi)鏡切除應(yīng)慎之又慎，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證且需規(guī)范操作，對(duì)于不合并EUS下不良因素的小GIST，可考慮在內(nèi)鏡治療技術(shù)成熟的單位，由具有豐富經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師實(shí)施內(nèi)鏡下切除[27]。

五、GIST的藥物治療

IM在晚期GIST的治療中取得巨大成功，可顯著延長患者生存期，這一成功迅速催生了其在局部進(jìn)展期GIST的術(shù)前治療和中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用，成為惡性腫瘤靶向藥物治療的成功范例。IM治療過程中出現(xiàn)耐藥是臨床上較為棘手的問題，繼IM出現(xiàn)的TKI類藥物舒尼替尼(sunitinib)和瑞戈非尼(regorafenib)在耐藥進(jìn)展后的晚期GIST病例中顯示出一定療效，分別確立了其二線和三線藥物的地位。

1. 基因分型指導(dǎo)下的GIST靶向藥物治療：不同基因型的GIST對(duì)不同靶向藥物治療的反應(yīng)不盡相同。c-kit基因11外顯子突變所致相應(yīng)編碼結(jié)構(gòu)域的改變對(duì)IM結(jié)合的影響很小，因此11外顯子突變的GIST對(duì)常規(guī)劑量(400 mg/d)IM治療反應(yīng)最好。c-kit基因9外顯子突變的GIST對(duì)IM的反應(yīng)較11外顯子突變者差，但研究證明通過加大IM治療劑量至800 mg/d(國內(nèi)推薦600 mg/d)可使這部分患者獲益[28]。c-kit基因13、14、17、18外顯子突變多為繼發(fā)突變，對(duì)IM治療不敏感，也是繼發(fā)耐藥產(chǎn)生的主要原因之一。其中13、14外顯子突變對(duì)二線藥物舒尼替尼更敏感，17、18外顯子突變對(duì)三線藥物瑞戈非尼更敏感[29-30]。PDGFRA基因 18外顯子D842V突變屬于原發(fā)耐藥突變，對(duì)現(xiàn)有的一線至三線藥物均不敏感[31]，除此之外的PDGFRA基因突變對(duì)IM治療均敏感。野生型GIST對(duì)靶向藥物的反應(yīng)尚不確定，相對(duì)較為明確的是野生型GIST中的部分亞型如SDH功能缺陷型GIST和神經(jīng)纖維瘤1型(NF1)相關(guān)GIST對(duì)IM治療不敏感。目前正在進(jìn)行臨床研究的一些新藥如avapritinib(BLU-285)[32-33]和DCC-2618[33]在前期研究中顯示出對(duì)各類原發(fā)和繼發(fā)突變(包括PDGFRA基因D842V突變)有良好療效，有望在上市后改變GIST靶向藥物治療規(guī)則。

2. 晚期GIST的藥物治療：晚期GIST指轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或不可切除的GIST，B2222、S0033等臨床試驗(yàn)結(jié)果確立了IM作為晚期GIST一線治療藥物的地位[34-35]。目前一般主張初始治療劑量為400 mg/d，c-kit基因9外顯子突變者則推薦高劑量(國外推薦800 mg/d，國內(nèi)推薦600 mg/d)[3]。如IM治療有效，應(yīng)持續(xù)用藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。如在IM治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展，在除外患者依從性因素后，對(duì)局部進(jìn)展期病例可考慮手術(shù)切除或介入治療(如動(dòng)脈栓塞或射頻消融)，對(duì)廣泛進(jìn)展病例可考慮換用二線藥物舒尼替尼或增加IM劑量[36-38]。如二線藥物治療失敗，可考慮換用三線藥物瑞戈非尼治療[3,19]。

3. GIST的術(shù)前治療：IM用于GIST的術(shù)前治療可實(shí)現(xiàn)有效縮小腫瘤體積、降低臨床分期、縮小手術(shù)范圍，從而減少醫(yī)源性播散，最大限度地避免不必要的聯(lián)合臟器切除，保留重要器官結(jié)構(gòu)和功能，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者術(shù)后生存質(zhì)量。臨床上對(duì)于符合下列情況的GIST患者應(yīng)考慮術(shù)前治療：①局限性GIST腫瘤體積巨大；②臨界可切除或雖可切除但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大；③特殊部位的腫瘤(如食管胃連接部、十二指腸、低位直腸等)；④預(yù)計(jì)需行聯(lián)合臟器切除；⑤局部晚期和孤立性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST。GIST的術(shù)前治療不同于晚期GIST的藥物治療，密切隨訪和準(zhǔn)確的治療效果評(píng)估相當(dāng)重要，否則可能錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。應(yīng)通過多學(xué)科協(xié)作討論模式判斷手術(shù)時(shí)機(jī)，達(dá)到最大治療反應(yīng)后(通常需時(shí)6～12個(gè)月)可進(jìn)行手術(shù)[19]。

4. GIST的輔助治療：IM術(shù)后輔助治療可顯著降低GIST術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)來自美國的ACOSOG Z9001研究[39]和來自歐洲的SSGXVⅢ研究[40]探索，目前3年IM輔助治療已被作為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST是否能從輔助治療中獲益尚有待探索，考慮到非胃來源的GIST復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于胃來源的GIST，目前我國專家共識(shí)推薦對(duì)于中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的GIST，胃來源者應(yīng)輔助治療1年，非胃來源者應(yīng)輔助治療3年[3]。輔助治療停藥后，有一部分GIST患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，因此有必要強(qiáng)調(diào)停藥后的密切隨訪。國外PERSIST-5單臂臨床試驗(yàn)已證實(shí)5年輔助治療有利于進(jìn)一步延長GIST患者的無病生存時(shí)間[41]。國內(nèi)外正在進(jìn)行的關(guān)于延長輔助治療時(shí)限的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究有助于進(jìn)一步解答3年輔助治療是否足夠的問題。

六、結(jié)語

作為一個(gè)在20世紀(jì)末才真正被正確認(rèn)識(shí)的少見疾病，近年來GIST在學(xué)界受到的關(guān)注程度以及在實(shí)體腫瘤靶向治療領(lǐng)域的示范作用超出了眾人的預(yù)期。GIST領(lǐng)域的研究進(jìn)展和治療經(jīng)驗(yàn)助推了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的步伐，同時(shí)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的普及也帶動(dòng)了GIST個(gè)體化診療的深入。當(dāng)代醫(yī)學(xué)已進(jìn)入規(guī)范化、個(gè)體化和分子水平精準(zhǔn)診療的新時(shí)代，臨床醫(yī)師尤其是從事胃腸腫瘤專業(yè)的醫(yī)師應(yīng)重視和規(guī)范GIST的診斷和治療，并將從GIST診療中獲得的經(jīng)驗(yàn)運(yùn)用到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)踐中去。