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    堅(jiān)持轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)新理念協(xié)同創(chuàng)新攻克白血病
    ——2019中國整合醫(yī)學(xué)大會(huì)中國科學(xué)院院士陳竺主旨報(bào)告

    2019-07-09 01:26:08
    科學(xué)中國人 2019年10期
    關(guān)鍵詞:維甲酸白血病精準(zhǔn)

    陳竺進(jìn)行會(huì)議主旨報(bào)告

    尊敬的各位專家、各位領(lǐng)導(dǎo)、各位同道,首先我要向“以嶺整合醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”全體評(píng)委表示最衷心的謝意,能夠和張亭棟教授共享首屆“以嶺整合醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”是對(duì)我和我所在的團(tuán)隊(duì)多年來研究工作的莫大肯定。我和張教授相識(shí)于25年前,正是在整合醫(yī)學(xué)的理念的指引下,我們協(xié)同創(chuàng)新,在急性早幼粒細(xì)胞白血病的診斷治療方面取得了進(jìn)展。

    21世紀(jì)初提出的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),實(shí)際上一開始就具有整合醫(yī)學(xué)的特征,是強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)桌和床邊研究的相互轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的定義和外延實(shí)際上也是在不斷延伸和拓展的,除了我們說的臨床醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化,從實(shí)驗(yàn)室到床邊相互雙向的轉(zhuǎn)化之外,實(shí)際上在像中國這樣一個(gè)14億人口的大國,公共衛(wèi)生領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),也就是說流行病學(xué)和現(xiàn)場的公共衛(wèi)生干預(yù)對(duì)健康促進(jìn)也是非常重要的。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成果能夠造福全體人民,得益于社區(qū)水平的推廣和公共衛(wèi)生政策的制定及國家“健康中國”戰(zhàn)略實(shí)施,這些扶持使轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)形成了雙軸雙向的格局。

    急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL)的研究,應(yīng)該稱之為一部轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的歷史。這個(gè)疾病最早是北歐科學(xué)家在1957年報(bào)道的,占急性髓系白血病(AML)的10%~15%,雖然化療能夠取得70%的緩解率,但是中位生存期只有一到兩年,且APL常常伴有嚴(yán)重的出血并發(fā)癥。同時(shí),APL的發(fā)病情況和其他的AML有所不同,在不同的年齡組有一個(gè)有限發(fā)生率的基因突變事件。

    我所在的上海血液學(xué)研究所受中醫(yī)哲學(xué)理念——扶正驅(qū)邪、因勢利導(dǎo)的啟發(fā),也結(jié)合對(duì)近現(xiàn)代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的參考,在大概40年前提出了讓白血病細(xì)胞改邪歸正這樣一個(gè)新的思路。當(dāng)時(shí)我們確定的目標(biāo)是尋找白血病細(xì)胞誘導(dǎo)、探尋應(yīng)用調(diào)節(jié)手段而非化療來治療白血病。在王振義先生的領(lǐng)導(dǎo)下,我們非常幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)了維生素A的活性代謝物——全反式維甲酸。它能夠在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)APL發(fā)生中末期分化,而且這個(gè)藥物能夠使超過90%的患者得到完全緩解。

    這一臨床的重要突破,促進(jìn)了從床邊到實(shí)驗(yàn)桌的轉(zhuǎn)化研究。因此大家馬上就聯(lián)想到維甲酸的受體正好位于17號(hào)染色體斷裂部位,會(huì)不會(huì)介入到染色體異位當(dāng)中。這一猜想引出了早幼粒細(xì)胞白血病蛋白(PML)和維甲酸受體的融合基因。陳賽娟院士在一組白血病研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn)了一種變異性染色體,發(fā)現(xiàn)在這個(gè)異位當(dāng)中維甲酸受體和白血病的基因組蛋白基因能發(fā)生融合,并通過系列分子研究證明APL患者絕大多數(shù)對(duì)維甲酸有治療反應(yīng),提出了維甲酸作用的經(jīng)典機(jī)理等成果。與此同時(shí),近年來我們在早幼粒細(xì)胞性白細(xì)胞當(dāng)中發(fā)現(xiàn)存在所謂的“超級(jí)增強(qiáng)子”區(qū)域,這也加快了研究的發(fā)展步伐。

    之后臨床的深入研究發(fā)現(xiàn),維甲酸雖然可以在絕大多數(shù)的早幼粒白血病治療當(dāng)中取得完全緩解,但是如果單用這個(gè)藥物的話,在一年之內(nèi)大部分患者會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)。于是我們就把化學(xué)治療CT整合到APL治療當(dāng)中去,讓大概50%~70%的患者獲得長期的緩解。但是這其中仍然存在著挑戰(zhàn),就是剩下30%~50%患者在使用維甲酸和化療藥物后的復(fù)發(fā)問題。

    就在這個(gè)時(shí)候,我們非常有幸地結(jié)識(shí)了張亭棟先生。張老師的團(tuán)隊(duì)在20世紀(jì)70年代到80年代致力于癌癥的研究,在髓性白血病研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn)了砷劑對(duì)APL的選擇性治療作用。當(dāng)然,砷劑長期以來是毒藥,也被描述為藥物。我們和張老師馬上建立了合作關(guān)系,在早期的研究中發(fā)現(xiàn)三氧化二砷這樣的藥物對(duì)早幼粒細(xì)胞白血病存在一定的作用,在大劑量影響細(xì)胞、小劑量長期作用下,細(xì)胞可以發(fā)生分化?;谶@樣的認(rèn)識(shí)開展了很多研究,發(fā)現(xiàn)三氧化二砷作用的靶點(diǎn)和維甲酸一樣,后來就開始做一些臨床試驗(yàn),主要用于治療維甲酸治療和化療治療后復(fù)發(fā)的患者。

    當(dāng)然,我們也發(fā)現(xiàn)砷劑治療白血病的副作用,比如說部分患者出現(xiàn)分化綜合征、肝臟損害、心電圖的變化、消化道和皮膚的毒害反應(yīng)等,但是這些通過減少劑量或者暫時(shí)停藥就能夠得到解決。絕大多數(shù)復(fù)發(fā)的患者再用砷劑,即使取得完全緩解,不久以后又會(huì)復(fù)發(fā)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,我們又提出來有沒有可能將兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于初發(fā)的患者,這就產(chǎn)生了維甲酸+三氧化二砷的聯(lián)合化療方案。我們可以用分子生物學(xué)的手段,在不同的階段監(jiān)測患者狀況,用兩藥合用作為誘導(dǎo)緩解,用化療進(jìn)行強(qiáng)化和鞏固維持。

    通過長期的觀察、跟蹤,我們也證明了聯(lián)合方案對(duì)體內(nèi)殘存病變的清除要明顯強(qiáng)于單藥的作用,在這樣的情況下,我們將聯(lián)合用藥的部分進(jìn)行延展,在2009年發(fā)表的工作證明,以砷劑和維甲酸聯(lián)合治療為基礎(chǔ),以化療來進(jìn)行強(qiáng)化的方案能夠在APL患者中出現(xiàn)一個(gè)高治愈率,即97%的5年總生存率、94.5%的無復(fù)發(fā)生存率。

    在研究的過程當(dāng)中,我們國家新一輪醫(yī)改如火如荼地進(jìn)行,在專家們的共同努力下,這兩個(gè)治療APL的有效藥物被納入基本藥物目錄。所以,好的衛(wèi)生政策實(shí)際上是醫(yī)學(xué)研究非常重要的保障,因?yàn)檫@樣一個(gè)單中心的研究成果就拓展到500多例患者的多中心研究上。全國十幾個(gè)研究中心的研究,證明了兩種藥合用53%的5年不復(fù)發(fā)率。根據(jù)歷史性對(duì)照得出,先用化療、維甲酸,然后復(fù)發(fā)以后再用砷劑。這樣一個(gè)方案為全球的血液、腫瘤學(xué)界同道所認(rèn)可。2014年美國相關(guān)機(jī)構(gòu)將這個(gè)方案作為治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

    兩藥合用的作用機(jī)制,我們現(xiàn)在也有所了解。并且從2012年開始,中國又啟動(dòng)了一個(gè)新的多中心臨床研究,這個(gè)臨床研究的目的是嘗試讓低中高危患者免除化療,讓高危患者減少化療的使用。在這里,我非常高興地向大家報(bào)告,超過1000例病例的5年總生存率達(dá)到了94.1%,5年無復(fù)發(fā)率達(dá)到96.1%,中低危的患者已經(jīng)可以不用化療。

    40年前,我們說能夠不用化療、用調(diào)節(jié)機(jī)制治療白血病的夢想,至少在四分之三的APL患者身上能夠成為現(xiàn)實(shí)。APL的研究里程給了我們很多啟示,就是堅(jiān)持轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)療的新理念,要重視疾病的精細(xì)分型、重要生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn),進(jìn)而識(shí)別疾病發(fā)病原理中的驅(qū)動(dòng)突變和潛在的治療靶點(diǎn);要重視臨床實(shí)驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)研究間的互動(dòng),不斷優(yōu)化診治方案;要重視針對(duì)重要疾病驅(qū)動(dòng)因子,發(fā)展協(xié)同靶向治療,盡可能清除腫瘤干細(xì)胞,避免惡性細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性;要重視中西醫(yī)學(xué)的會(huì)聚,注重挖掘傳統(tǒng)有效藥物的潛力和對(duì)中醫(yī)獨(dú)特醫(yī)學(xué)的研究。

    轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)正在迎接一個(gè)新時(shí)代,就是系統(tǒng)整合醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)療的新時(shí)代。除了完善科學(xué)制度本身,建立全民醫(yī)保制度、通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提高療效降低成本是非常重要的。

    國際合作和提高全球衛(wèi)生健康水平也是我們的目標(biāo)。征服白血病的道路還非常漫長,其他的AML實(shí)際上5年的不復(fù)發(fā)生存率大概只有30%左右,整合醫(yī)學(xué)能夠?qū)φ麄€(gè)AML做出更加精準(zhǔn)的分子分型,為精準(zhǔn)治療奠定了基礎(chǔ)。另外,急性白血病還有淋巴細(xì)胞性白血病,最近的研究通過不同的整合也能夠?qū)⑦@些疾病分成更加精細(xì)的類型。目前,治療效果在兒童中仍然有改進(jìn)余地,在成人中的整體效果也還不太理想。因此,要整合白血病的分子分型和它的低中高危的分層,將智慧化療和個(gè)體化治療整合進(jìn)去,讓靶向治療,免疫治療和精準(zhǔn)移植,讓它們在整合醫(yī)學(xué)的影響下進(jìn)一步發(fā)揮作用,我相信,本世紀(jì)一定可以實(shí)現(xiàn)戰(zhàn)勝白血病的目的。

    最后,祝2019中國整合醫(yī)學(xué)大會(huì)取得圓滿成功,謝謝!

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