磁共振體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)在肺良惡性腫瘤的診斷效能及肺癌化療療效評(píng)估的應(yīng)用

王毅，賴(lài)清泉，黃美鈴，黃啟明

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院CT/MRI室，福建泉州362000；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科，福建泉州362000

前言

肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是惡性腫瘤死亡的主要原因之一［1］。因此，準(zhǔn)確診斷、早期評(píng)估療效、制定個(gè)體化的治療方案是提高肺癌治愈率，降低死亡率的關(guān)鍵，具有重要的臨床意義。目前CT 是肺癌診斷及化療患者隨訪的主要影像學(xué)方法，可以觀察腫瘤形態(tài)及評(píng)估腫瘤血供情況，但在評(píng)估腫瘤血供的時(shí)候需靜脈注射對(duì)比劑，增加了對(duì)比劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，CT檢查是基于形態(tài)學(xué)改變，診斷過(guò)于依靠主觀判斷，且具有輻射性。因此，近年來(lái)越來(lái)越多的學(xué)者使用磁共振成像來(lái)進(jìn)行腫瘤良惡性的鑒別及療效的評(píng)估。與CT相比，磁共振成像無(wú)輻射照射，無(wú)造影劑，可獲得多種成像參數(shù)和序列，為醫(yī)生提供相比CT 成像更為豐富的信息。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（Intravoxel Incoherent Motion,IVIM）不僅提供了組織水分子運(yùn)動(dòng)的參數(shù)，而且反映了組織灌注的程度。目前有較多關(guān)于IVIM 在頭頸部及腹部腫瘤鑒別診斷及療效評(píng)估中的研究［2-4］，但在肺部良惡性腫瘤鑒別及相關(guān)療效評(píng)估的應(yīng)用卻鮮有報(bào)道，而且在已知的文獻(xiàn)報(bào)道中，IVIM 運(yùn)用于肺良惡性腫瘤的鑒別診斷中，結(jié)論也不盡相同［5-10］。因此，本研究旨在進(jìn)一步論證IVIM 在肺癌及肺良性腫瘤的鑒別診斷價(jià)值，找出與前人研究的異同點(diǎn)，確定診斷的最佳臨界值，并通過(guò)比較肺癌化療前后的IVIM 各參數(shù)，分析IVIM 各參數(shù)在肺癌化療前后的變化，從而找到最佳評(píng)估參數(shù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

病例來(lái)源于2016年5月～2018年10月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診的50 例肺部腫瘤患者，結(jié)果均經(jīng)病理證實(shí)。肺癌患者30例，其中，男性21例、女性9 例，年齡33～79 歲，均進(jìn)行化療藥物治療，經(jīng)RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為有效化療且病灶縮??；肺良性腫瘤患者20 例，其中，男性8 例、女性12 例，年齡22～79 歲。所有肺部良性腫瘤患者治療前及肺癌患者化療前后均進(jìn)行磁共振IVIM檢查，并由兩名資深影像科醫(yī)生進(jìn)行圖像解讀及肺腫瘤病灶I(lǐng)VIM 參數(shù)值測(cè)量。IVIM 參數(shù)包括表觀擴(kuò)散系數(shù)（Apparent Diffusion Coefficient,ADC）、擴(kuò)散系數(shù)、偽擴(kuò)散系數(shù)和灌注分?jǐn)?shù)。分析IVIM 鑒別肺癌及肺良性腫瘤的診斷價(jià)值，確定診斷的最佳臨界值，并對(duì)化療前后IVIM參數(shù)進(jìn)行比較，評(píng)估肺癌化療前后IVIM參數(shù)變化，找出最佳評(píng)估參數(shù)。

1.2 磁共振掃描及數(shù)據(jù)測(cè)量

所有患者均接受飛利浦3.0-T磁共振成像（Achieva,Philips Healthcare,Best,the Netherlands）檢查，采用體相陣列線圈，磁共振成像序列包括軸位梯度回波T1加權(quán)成像（T1WI），軸斷位和冠狀位渦輪自旋回波T2加權(quán)成像（T2WI）；最后吸氣屏氣時(shí)，獲得常規(guī)磁共振圖像。具體掃描參數(shù)如下：（1）橫斷位T2WI，T2WI/TSE，TR/TE=998/80 ms，NSA=1，F(xiàn)OV=340 mm×430 mm，矩陣640×640，截面厚度/間隙=5.0 mm/0.5 mm，掃描時(shí)間24 s；（2）冠狀位T2WI，T2WI/TSE，TR/TE=1 131/80 ms，NSA=2，F(xiàn)OV=430 mm×430 mm，矩陣432×432，截面厚度/間隙=5.0 mm/0.5 mm，掃描時(shí)間27 s。利用單次呼吸回波平面成像脈沖序列獲得多個(gè)b 值擴(kuò)散加權(quán)成像掃描；采用平行成像，利用光譜預(yù)飽和反演恢復(fù)抑制脂肪含量。掃描參數(shù)如下：多個(gè)b值為0、5、10、15、20、25、50、80、150、300、500、800和1 000 mm2；重復(fù)時(shí)間1 111 ms；回波時(shí)間55 ms；視場(chǎng)375 mm；矩陣256×256；截面厚度3.0 mm，間隙0.3 mm；掃描時(shí)間7 min 31 s。在飛利浦星云后處理工作站進(jìn)行IVIM 參數(shù)值測(cè)量。根據(jù)病變?cè)赥2WI 及彌散加權(quán)成像上的表現(xiàn)，綜合考慮選取感興趣區(qū)。選擇病灶信號(hào)較均勻的層面做測(cè)量，盡量避開(kāi)肉眼可辨的血管、囊變、壞死、鈣化，測(cè)量3 次取平均值作為病變最終的測(cè)量值。數(shù)據(jù)的測(cè)量由兩名資深影像科醫(yī)生獨(dú)立進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩名觀察者間測(cè)量數(shù)據(jù)的可靠性采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)檢測(cè)，肺部良性病變組和惡性病變組所有數(shù)據(jù)均進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov 正態(tài)分布檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U test 秩和檢驗(yàn)對(duì)肺癌組和肺部良性腫瘤組IVIM各參數(shù)進(jìn)行分析；并繪制接收者操作特征（Receiver Operating Characteristic,ROC）曲線評(píng)價(jià)各參數(shù)在肺良惡性腫瘤的診斷效能，確定最佳臨界值。評(píng)估肺癌化療前后各參數(shù)變化采用配對(duì)t檢驗(yàn)，并繪制ROC 曲線分析各參數(shù)在肺癌化療前后的評(píng)估效能。由SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺良惡性腫瘤IVIM各參數(shù)比較

兩名觀察者測(cè)量的所有數(shù)據(jù)（擴(kuò)散系數(shù)、ADC、偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)）的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)分別為0.825、0.793、0.704、0.697。圖1為左肺上葉肺癌病灶化療前IVIM圖像。分析化療前30例肺癌患者IVIM系數(shù)，結(jié)果顯示擴(kuò)散系數(shù)為（1.03±0.31）×10-3mm2/s，ADC為（1.09±0.34）×10-3mm2/s，偽擴(kuò)散系數(shù)為（9.22±3.68）×10-3mm2/s，灌注分?jǐn)?shù)為48%±16%。20 例肺良性腫瘤IVIM 結(jié)果顯示擴(kuò)散系數(shù)為（1.45±0.35）×10-3mm2/s，ADC為（1.48±0.41）×10-3mm2/s，偽擴(kuò)散系數(shù)為（6.76±2.89）×10-3mm2/s，灌注分?jǐn)?shù)為36%±14%。肺癌的擴(kuò)散系數(shù)和ADC顯著低于肺良性腫瘤的擴(kuò)散系數(shù)和ADC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；肺癌的偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)高于肺良性腫瘤，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

圖1 左肺上葉肺癌病灶化療前IVIM圖像Fig.1 Intravoxel incoherent motion(IVIM)images of left upper lobe lung cancer before chemotherapy

表1 肺良惡性腫瘤IVIM各參數(shù)比較Tab.1 Comparison of IVIM parameters between benign and malignant lung tumors

2.2 肺良惡性腫瘤IVIM各參數(shù)診斷效能差異及最佳臨界值

以肺癌為病變組，肺部良性腫瘤為對(duì)照組繪制ROC曲線圖（圖2），分析各參數(shù)，結(jié)果顯示擴(kuò)散系數(shù)、ADC、偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)的曲線下面積（Area Under the Curve，AUC）分別為0.888、0.847、0.314、0.291，擴(kuò)散系數(shù)與ADC的AUC均超過(guò)0.500，具有較好診斷效能，且擴(kuò)散系數(shù)的AUC最大（表2）。擴(kuò)散系數(shù)、ADC、偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)的最佳臨界值分別為（1.185×10-3）mm2/s、（1.265×10-3）mm2/s、（7.415×10-3）mm2/s、44.5%，敏感度和特異性分別為88.8%、75.2%；84.7%、71.5%；35.0%、26.7%；15.0%、50.0%。擴(kuò)散系數(shù)的診斷敏感度和特異性均高于其余參數(shù)（表3）。

圖2 肺良惡性腫瘤IVIM各參數(shù)ROC曲線圖Fig.2 Receiver operating characteristic(ROC)curve of IVIM parameters in benign and malignant lung tumor

表2 肺良惡性腫瘤IVIM參數(shù)ROC曲線下面積（AUC）Tab.2 Area under ROC curve(AUC)of IVIM parameters for benign and malignant lung tumors

2.3 肺癌化療前后IVIM各參數(shù)評(píng)估效能比較

圖3為左肺上葉肺癌病灶化療后IVIM圖像。肺癌化療前后IVIM各參數(shù)值比較顯示肺癌化療后，擴(kuò)散系數(shù)及ADC 均高于化療前，偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)低于化療前（P＜0.01），詳見(jiàn)表4。對(duì)化療前后IVIM各參數(shù)變化進(jìn)行ROC 曲線分析（圖4），擴(kuò)散系數(shù)及ADC 的AUC 分別為0.743、0.654，超過(guò)0.500，有較好的評(píng)估效能，其中擴(kuò)散系數(shù)的評(píng)估效能最大（表5）。偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)的AUC均低于0.500，評(píng)估效能較差。

表3 IVIM各參數(shù)在良惡性肺腫瘤鑒別診斷中的最佳臨界值、敏感度和特異性Tab.3 Optimal critical value,sensitivity and specificity of IVIM parameters in the differential diagnosis of benign and malignant lung tumors

3 討論

IVIM 包括水分子彌散和灌注過(guò)程，彌散加權(quán)成像同時(shí)受它們的影響［11-12］。IVIM理論運(yùn)用雙指數(shù)模型，分別提取出灌注和水分子彌散特征，真實(shí)反映水分子彌散過(guò)程的同時(shí)得到灌注參數(shù)［13］。把傳統(tǒng)ADC分為標(biāo)準(zhǔn)ADC 和擴(kuò)散系數(shù)，從而更準(zhǔn)確地顯示水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)。偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)反映灌注特性。IVIM中彌散加權(quán)成像的b值設(shè)置是獲得準(zhǔn)確參數(shù)值的關(guān)鍵，設(shè)置b值越多，計(jì)算越準(zhǔn)確，但是掃描時(shí)間越長(zhǎng)，使運(yùn)動(dòng)偽影或磁敏感偽影出現(xiàn)幾率升高，導(dǎo)致掃描失敗。根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，低b值時(shí)更容易出現(xiàn)測(cè)量誤差且對(duì)信噪比的變化很敏感［14-15］。綜合上述因素，本研究選取包括0 在內(nèi)的13 個(gè)b 值，掃描時(shí)間7～8 min。9個(gè)b值≤200 s/mm2，主要提示灌注相關(guān)參數(shù)；4個(gè)b值＞200 s/mm2，主要提示水分子擴(kuò)散相關(guān)參數(shù)，這樣計(jì)算出來(lái)的參數(shù)會(huì)相對(duì)穩(wěn)定。

圖3 左肺上葉肺癌病灶化療后IVIM圖像Fig.3 IVIM Images and parameters of left upper lobe lung cancer after chemotherapy

表4 肺癌化療前后擴(kuò)散系數(shù)、ADC、偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)比較Tab.4 Comparison of tissue diffusivity,ADC,pseudo-diffusion coefficient and perfusion fraction before and after chemotherapy for lung cancer

圖4 肺癌化療療效評(píng)估IVIM各參數(shù)ROC曲線圖Fig.4 ROC curve of IVIM parameters in evaluating the therapeutic effect of chemotherapy for lung cancer

表5 肺癌化療前后IVIM各參數(shù)ROC曲線下面積（AUC）Tab.5 AUC of IVIM parameters before and after chemotherapy for lung cancer

本研究中肺癌組和ADC明顯低于肺部良性腫瘤組，與文獻(xiàn)報(bào)道符合［16-19］。ROC曲線分析得出擴(kuò)散系數(shù)、ADC、偽擴(kuò)散系數(shù)、灌注分?jǐn)?shù)的AUC 分別為0.888、0.847、0.314、0.291。擴(kuò)散系數(shù)的AUC 值大于其余參數(shù)值，表示擴(kuò)散系數(shù)的診斷效能最佳。通過(guò)ROC曲線評(píng)估最大分化的敏感度和特異性來(lái)確定最佳臨界值點(diǎn)，肺癌患者擴(kuò)散系數(shù)和ADC 的最佳臨界值分別為1.185×10-3、1.265×10-3mm2/s，當(dāng)所測(cè)肺部占位擴(kuò)散系數(shù)和ADC小于上述臨界值時(shí)可以提示肺部惡性腫瘤的可能，且擴(kuò)散系數(shù)的敏感度（88.8%）及特異性（75.2%）均高于ADC 的敏感度（84.7%）及特異性（71.5%）。筆者認(rèn)為擴(kuò)散系數(shù)以及ADC 是反映組織擴(kuò)散程度的參數(shù)，擴(kuò)散系數(shù)在很大程度上取決于腫瘤細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外間隙的比例。與良性肺腫瘤相比，肺癌細(xì)胞增殖增加，顯示出較低的擴(kuò)散系數(shù)和ADC，說(shuō)明細(xì)胞密度與組織擴(kuò)散受限情況呈負(fù)相關(guān)［19-21］。細(xì)胞密度越大，組織擴(kuò)散受限越明顯，所測(cè)得擴(kuò)散系數(shù)和ADC越小，故擴(kuò)散系數(shù)和ADC都能很好地反映肺部良惡性腫瘤的病理特征，可作為肺部良惡性腫瘤鑒別的一項(xiàng)輔助指標(biāo)。由于擴(kuò)散系數(shù)的AUC最大，診斷效能最佳，因此擴(kuò)散系數(shù)被認(rèn)為是診斷肺良惡性腫瘤最佳參數(shù)值。本實(shí)驗(yàn)中肺良惡性腫瘤偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且AUC均較低，位于50%參考線下，提示偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)的診斷效能差。既往文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)在肺部良惡性腫瘤的鑒別診斷上存在爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)在肺部良惡性腫瘤的鑒別診斷中存在價(jià)值，并且肺惡性腫瘤的偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)高于肺良性腫瘤的偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)［5-6,22］；另一部分學(xué)者則認(rèn)為偽擴(kuò)散系數(shù)及灌注分?jǐn)?shù)不具備鑒別診斷價(jià)值［7-10］。本研究結(jié)果與后者相同，筆者認(rèn)為偽擴(kuò)散系數(shù)在微血管灌注中起作用，灌注系數(shù)用于表現(xiàn)血管分?jǐn)?shù)，有許多因素可能導(dǎo)致偽擴(kuò)散系數(shù)和灌注系數(shù)的變化，如腫瘤異質(zhì)性、技術(shù)不穩(wěn)定性、擬合誤差等。先前的研究表明，在低b值中，信號(hào)測(cè)量容易產(chǎn)生測(cè)量誤差，并且對(duì)信噪比變化高度敏感［23-24］。同時(shí)，盡管低b 值成像對(duì)血流灌注很敏感，但其他的體流現(xiàn)象會(huì)引起信號(hào)衰減，很難與灌注區(qū)分［9,25］。因此本研究中偽擴(kuò)散系數(shù)和灌注分?jǐn)?shù)的不確定性可能與感興趣區(qū)上血管分布的異質(zhì)性有關(guān)。通過(guò)本實(shí)驗(yàn)，筆者認(rèn)為偽擴(kuò)散系數(shù)和灌注分?jǐn)?shù)尚不具備診斷肺良惡性腫瘤的價(jià)值。這也要求我們要在今后的研究中進(jìn)一步摸索及完善，以更好地評(píng)估偽擴(kuò)散系數(shù)和灌注分?jǐn)?shù)與腫瘤異質(zhì)性之間的關(guān)系。

本研究在肺癌化療前后IVIM 參數(shù)比較中，發(fā)現(xiàn)有效化療后患者肺部病灶的擴(kuò)散系數(shù)和ADC高于化療前患者肺部病灶的擴(kuò)散系數(shù)和ADC，提示在有效化療療效作用下，肺癌病灶的ADC 和擴(kuò)散系數(shù)存在升高的趨勢(shì)，這可能與化療后腫瘤病灶細(xì)胞增殖比率降低、腫瘤細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外間隙的比例減少、分子運(yùn)動(dòng)受限程度較化療前緩解有關(guān)。通過(guò)化療前后ROC 曲線圖分析，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)散系數(shù)和ADC 的AUC 較大，可作為化療療效評(píng)估參考指標(biāo)。筆者認(rèn)為當(dāng)擴(kuò)散系數(shù)和ADC 較化療前升高時(shí)，提示肺癌細(xì)胞增殖速度減慢，數(shù)量減少的可能，可判斷該化療處于有效化療階段。而偽擴(kuò)散系數(shù)和灌注分?jǐn)?shù)的AUC 低于50%參考線以下，不具備評(píng)估效能。通過(guò)觀察擴(kuò)散系數(shù)和ADC 在化療前后的變化，可以對(duì)肺癌化療療效進(jìn)行評(píng)估，達(dá)到較好的評(píng)估效果。該方法可以應(yīng)用在肺癌早期化療周期，病灶尚未發(fā)生明顯肉眼改變的時(shí)候，通過(guò)對(duì)比化療前后擴(kuò)散系數(shù)和ADC 的變化趨勢(shì)，進(jìn)行療效初步的評(píng)估，從而進(jìn)一步制定針對(duì)性的治療方案，為臨床治療提供指導(dǎo)幫助。本研究在療效的評(píng)估應(yīng)用中仍不夠全面，需要進(jìn)一步完善及擴(kuò)大研究。

4 結(jié)論

磁共振成像在肺癌診斷中具有CT 所不具有的優(yōu)勢(shì)。磁共振IVIM 中的擴(kuò)散系數(shù)和ADC 可以作為鑒別肺部良惡性腫瘤的有效指標(biāo)，最佳臨界值分別為1.185×10-3、1.265×10-3mm2/s，擴(kuò)散系數(shù)的診斷效能最佳。擴(kuò)散系數(shù)與ADC值也能作為肺癌化療療效評(píng)估的一項(xiàng)輔助指標(biāo)，當(dāng)擴(kuò)散系數(shù)和ADC 較化療前升高時(shí)，可認(rèn)為該化療處于有效化療階段，為臨床制定下一步治療方案提供指導(dǎo)幫助。