定量磁化率成像對(duì)多發(fā)性硬化患者顱內(nèi)鐵沉積的初步研究

龍柳，郭焯欣，張麗娜，康莊，陳少瓊

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，廣東廣州510000

前言

多發(fā)性硬化（Multiple Sclerosis,MS）是一種多灶性的脫髓鞘炎癥，伴有膠質(zhì)增生及軸索損傷，可導(dǎo)致間歇和累積的神經(jīng)功能缺失，其自身免疫性發(fā)病機(jī)制尚不明確［1］。MS患者多存在著腦深部灰質(zhì)核團(tuán)病變及萎縮［2］，也有研究指出MS 患者腦內(nèi)的灰質(zhì)核團(tuán)存在著較多的鐵沉積，大部分位于基底節(jié)區(qū)及病灶邊緣［3］。磁敏感加權(quán)成像（Susceptibility Weighted Imaging,SWI）對(duì)于順磁性物質(zhì)非常敏感，而鐵則具有高度順磁性，因此SWI 可用于組織內(nèi)鐵含量的檢測(cè)。但是SWI 是種半定量的檢查，并且存在著較大偽影。定量磁化率成像（Quantitative Susceptibility Mapping,QSM）是近年來(lái)在SWI 基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)較新技術(shù)，它從預(yù)處理后的相位信息中提取有價(jià)值的信息，根據(jù)微小的場(chǎng)強(qiáng)變化，通過(guò)從場(chǎng)到源的反演計(jì)算來(lái)定量計(jì)算磁化率值，可以定量檢測(cè)腦組織結(jié)構(gòu)內(nèi)的鐵含量。本研究采用QSM技術(shù)定量分析MS患者及健康對(duì)照組各灰質(zhì)核團(tuán)區(qū)的磁化率，探討MS 患者灰質(zhì)核團(tuán)及正常表現(xiàn)白質(zhì)區(qū)域（Normal-Appearing White Matter,NAWM）鐵含量與正常人的差異，以及MS 患者腦內(nèi)不同區(qū)域病灶的鐵沉積表現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年11月～2017年3月期間，在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診并診斷為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（Relapsing Remitting Multiple Sclerosis，RRMS）患者共23 例，其中2 名患者因圖像運(yùn)動(dòng)偽影被排除，最終共21例患者納入作為試驗(yàn)組，其中男10例，女11 例，年齡21～52 歲，平均（28.25±7.20）歲，其擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（Expended Disability Status Scale,EDSS）評(píng) 分 為3.00±1.77。入 組 標(biāo) 準(zhǔn)：（1）符 合McDonald Criteria標(biāo)準(zhǔn)；（2）復(fù)發(fā)緩解型。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有精神疾病、顱腦手術(shù)及外傷病史；（2）由于存在禁忌證無(wú)法行磁共振掃描。同時(shí)納入9名年齡、性別匹配的健康志愿者作為對(duì)照組，所有志愿者均排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病、外傷、手術(shù)及家族病史。

1.2 數(shù)據(jù)采集

采用GE Discovery 750W 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀，8通道標(biāo)準(zhǔn)頭線圈。參數(shù)如下：常規(guī)T2WI：TR12376.0ms，TE 92.0 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，采集矩陣512×512，層厚5.0 mm。薄層T2WI：TR 10 268.0 ms，TE 47.0 ms，F(xiàn)OV 200 mm×200 mm，層厚1.0 mm，翻轉(zhuǎn)角111°。QSM序列：TR49.0 ms，TE 46.0（△TE=3.2）ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，采集矩陣256×256，層厚2.0 mm，翻轉(zhuǎn)角20°，回波數(shù)14。

1.3 數(shù)據(jù)分析

病灶位置分布、信號(hào)表現(xiàn)觀察由2名有經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師進(jìn)行盲法分析，最終采納兩者分析一致的閱片結(jié)果。采用MATLAB Toolboxs中的第三方軟件STISuite 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分析獲得患者組的病灶磁化率、病灶負(fù)荷、灰質(zhì)核團(tuán)及MS患者NAWM的磁化率，對(duì)照組僅分析灰質(zhì)核團(tuán)的磁化率。（1）病灶磁化率：分析最大軸位面積大于20 mm2的病灶，計(jì)算患者腦內(nèi)病灶磁化率的平均值，即平均磁化率。（2）病灶負(fù)荷：在薄層T2WI序列中測(cè)量，使用JIM軟件半自動(dòng)勾畫病灶邊界，得到軸位面積后再乘以層厚?；颊吣X內(nèi)病灶負(fù)荷之和即得到病灶總負(fù)荷。（3）灰質(zhì)核團(tuán)及NAWM 磁化率：灰質(zhì)核團(tuán)選取尾狀核頭、殼核、蒼白球、丘腦、紅核及齒狀核的測(cè)量磁化率值；NAWM區(qū)域的感興趣區(qū)選取雙側(cè)半卵圓中心區(qū)中在所有掃描序列圖像中均沒(méi)有異常信號(hào)的白質(zhì)區(qū)域。病灶的選取均避開靜脈，且選擇幕上的病灶，融合性病變僅測(cè)量病灶負(fù)荷，不做其他分析。等信號(hào)病變不測(cè)量其磁化率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0 軟件，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行患者組與對(duì)照組之間灰質(zhì)核團(tuán)、NAWM 磁化率的差異分析?；颊呓M的灰質(zhì)核團(tuán)、病灶平均磁化率、病灶總負(fù)荷、病程、年齡、EDSS評(píng)分之間的相關(guān)性分析使用Spearman 相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病灶形態(tài)及數(shù)目

21 例MS 患者于薄層T2WI 序列共顯示881 個(gè)病灶，其中81個(gè)為融合性病灶。常規(guī)T2WI序列中有47個(gè)病灶未見(jiàn)顯示，其中位于近皮層區(qū)域的有39個(gè)，位于深部腦白質(zhì)的有9 個(gè)，其余2 個(gè)病灶位于側(cè)腦室旁。其中在QSM序列中表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀高信號(hào)的病灶467個(gè)，環(huán)形高信號(hào)的病灶251個(gè)，另有表現(xiàn)為等信號(hào)的病灶59 個(gè)，23 個(gè)病灶在重建過(guò)程中被去除。最終共有235個(gè)病灶滿足磁化率測(cè)量的條件（圖1）。

2.2 NAWM區(qū)域及各灰質(zhì)核團(tuán)的差異分析

MS 患者組與對(duì)照組在NAWM 區(qū)域的磁化率平均值的差值存在差異（P＜0.05），而兩組被試之間在各灰質(zhì)核團(tuán)（蒼白球、齒狀核、紅核、殼核、丘腦及尾狀核）的磁化率平均值的差值均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)圖2。

2.3 Spearman相關(guān)分析

結(jié)果顯示患者組病灶平均磁化率與殼核、齒狀核的磁化率存在正相關(guān)（P＜0.05），患者組病灶總負(fù)荷及病程與蒼白球、丘腦、紅核的磁化率存在正相關(guān)（P＜0.05），而患者組病灶總負(fù)荷與病灶平均磁化率存在正相關(guān)（P＜0.05）。病程、年齡及EDSS評(píng)分與病灶平均磁化率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1和表2。

圖1 MS病灶3種不同的信號(hào)表現(xiàn)Fig.1 Three different signal manifestations of multiple sclerosis(MS)lesions

圖2 MS患者與對(duì)照組灰質(zhì)核團(tuán)及NAWM磁化率比較Fig.2 Comparison of the magnetic susceptibility of gray matter nuclei and normal-appearing white matter in MS patients and normal controls

3 討論

腦內(nèi)鐵參與腦組織內(nèi)多種新陳代謝，在髓鞘形成和少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育過(guò)程及在維持腦內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡中的作用至關(guān)重要［4］。當(dāng)疾病導(dǎo)致鐵代謝障礙時(shí)，自由鐵過(guò)量促進(jìn)自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，可引起細(xì)胞膜損害，同時(shí)發(fā)揮神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致正常腦的老化和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。MS 患者腦內(nèi)白質(zhì)病灶周圍的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)存在鐵沉積異常［5］。SWI對(duì)于順磁性物質(zhì)非常敏感，而鐵則具有高度順磁性，因此SWI 可以反映組織內(nèi)的鐵含量。磁化率反應(yīng)組織在磁場(chǎng)中被磁化的程度，它是組織的固有屬性，不受場(chǎng)強(qiáng)等因素的影響，其數(shù)值大小不僅能反映生物組織的物理特性，還可以提供豐富的病理信息［6］。QSM成像是利用相位信息數(shù)據(jù)得到局部磁場(chǎng)變化特性，通過(guò)復(fù)雜的場(chǎng)到源反演計(jì)算，可直接得到定量的磁化率圖，可以在分子水平從生物物理學(xué)角度幫助理解MS病變的發(fā)生發(fā)展過(guò)程［7-8］。

本研究中常規(guī)T2WI 序列無(wú)法顯示的病灶約占5.88%，大部分為近皮層病灶。原因可能是腦脊液產(chǎn)生的部分容積效應(yīng)及流動(dòng)性偽影使得在常規(guī)層厚的T2WI序列中腦室周圍深部白質(zhì)及大腦皮髓交界區(qū)的病變不易顯示［9-10］。T2WI 高信號(hào)的本質(zhì)是病灶內(nèi)水分子的增多，炎癥、水腫、脫髓鞘、神經(jīng)變性或軸突損傷等病理狀態(tài)均可出現(xiàn)相似改變，因此缺乏特異性［11］。QSM 中病變表現(xiàn)為環(huán)狀高信號(hào)、結(jié)節(jié)狀高信號(hào)及等信號(hào)。等信號(hào)見(jiàn)于急性期或長(zhǎng)期處于慢性靜止期的病灶。QSM 高信號(hào)被研究證實(shí)是鐵沉積所致，這部分鐵可能來(lái)源于炎癥過(guò)程中崩解的髓鞘及少突膠質(zhì)細(xì)胞，后者進(jìn)一步被活化的小膠質(zhì)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞吞噬［3］。急性期，強(qiáng)化的脫髓鞘病灶在QSM 圖呈等信號(hào)，慢性早期，增強(qiáng)掃描病灶強(qiáng)化減退，在QSM圖上的高信號(hào)邊界逐漸變清晰，數(shù)年以后發(fā)展為慢性靜止期病灶時(shí)，病灶再次表現(xiàn)為QSM 等信號(hào)［12-13］。

表1 患者各灰質(zhì)核團(tuán)磁化率、病灶平均磁化率、EDSS分值、病灶總負(fù)荷、病程及年齡之間的相關(guān)性［r值（P值）］Tab.1 Correlation among the magnetic susceptibility of gray matter nuclei,mean magnetic susceptibility of lesions,EDSS score,total lesion load,course of disease and age［r value(P value)］

表2 患者病灶平均磁化率、EDSS分值、病灶總負(fù)荷、病程及年齡之間的相關(guān)性［r值（P值）］Tab.2 Correlation among mean magnetic susceptibility of lesions,EDSS score,total lesion load,course of disease and age［r value(P value)］

MS不僅表現(xiàn)為腦白質(zhì)脫髓鞘，還可能造成腦深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)彌漫性損害［14］。深部灰質(zhì)核團(tuán)受累在MS早期階段及臨床孤立綜合癥患者中已經(jīng)出現(xiàn)，與疲勞及認(rèn)知損害程度有關(guān)［3,15］。本研究中MS患者組在NAWM區(qū)域的磁化率平均值高于對(duì)照組。既往的研究也發(fā)現(xiàn)NAWM 存在著常規(guī)MRI 不能檢測(cè)到的損傷，磁化率與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)［16］。患者組的病灶平均磁化率與殼核、齒狀核的磁化率存在正相關(guān)，患者組的病灶總負(fù)荷及病程與蒼白球、丘腦、紅核區(qū)域的磁化率存在正相關(guān)，這些結(jié)果都與既往研究結(jié)論一致。深部灰質(zhì)核團(tuán)受累也可出現(xiàn)在帕金森病、亨廷頓病及老年癡呆癥等多種神經(jīng)退行性疾病中，沒(méi)有特異性［17］。

EDSS是最常用于評(píng)估MS患者各系統(tǒng)功能障礙的臨床指標(biāo)。本研究中EDSS 評(píng)分與病灶平均磁化率及各灰質(zhì)核團(tuán)的磁化率均無(wú)相關(guān)性，這與既往研究結(jié)果存在分歧。其原因可能與復(fù)發(fā)緩解型MS 患者EDSS 分值容易隨疾病狀態(tài)波動(dòng)有關(guān)［18］。因此推斷EDSS在預(yù)測(cè)MS患者的預(yù)后或作為藥效評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)上存在著一定的局限性。同時(shí)，本研究中病灶平均磁化率及病灶總負(fù)荷與年齡也不存在相關(guān)性。磁化率的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子是年齡，本研究得到的結(jié)果可能是由于納入研究的患者年齡較小，平均年齡為（28.25±7.21）歲，因此年齡增長(zhǎng)所致的鐵沉積對(duì)研究結(jié)果影響小。

本研究存在一些缺陷。首先，納入的樣本量較少，僅納入了復(fù)發(fā)緩解型MS 患者，未進(jìn)行不同類型MS之間磁化率等征象的相關(guān)性比較分析。其次，未對(duì)融合病灶及非幕上的病灶進(jìn)行分析，QSM 序列中無(wú)法顯示少數(shù)分布接近于顱底的病灶，且本次研究為基于感興趣區(qū)的分析，未進(jìn)行體素水平的分析，導(dǎo)致存在一定的局限性。最后，本研究沒(méi)有掃描增強(qiáng)序列，也尚未開展對(duì)患者的追蹤復(fù)查，因此缺乏對(duì)病灶炎癥狀態(tài)及灶齡方面的分析。