孕婦病原微生物感染對(duì)早產(chǎn)影響的研究進(jìn)展

曾慧璇　陳友鵬

【摘要】 早產(chǎn)是新生兒死亡的重要因素，但是其病因復(fù)雜，且發(fā)病機(jī)制未明。孕婦病原微生物感染作為一項(xiàng)重要的高危因素，與早產(chǎn)關(guān)系密切。該文就孕婦細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體等病原微生物感染對(duì)早產(chǎn)的影響進(jìn)行綜述，以期臨床醫(yī)師接診合并病原微生物感染的孕婦后能更好地評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，合理治療，從而降低早產(chǎn)發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 病原微生物;感染;早產(chǎn)

早產(chǎn)兒由于多器官系統(tǒng)未成熟以及神經(jīng)發(fā)育障礙、免疫能力低下、對(duì)外界的應(yīng)激能力較差，增加了短期和長期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如支氣管肺發(fā)育不良、壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化、腦癱、智力和視聽力障礙、異常神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育等[1]。早產(chǎn)兒成年期心血管疾病如高血壓病等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也較足月兒增加[2]。目前早產(chǎn)的發(fā)病原因及機(jī)制尚不明確，孕婦病原微生物感染是早產(chǎn)的重要影響因素之一。本文就孕婦病原微生物對(duì)早產(chǎn)的影響及其研究進(jìn)展做一綜述，旨在為合并病原微生物感染的孕婦更好地進(jìn)行早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

一、細(xì)菌感染

妊娠期患牙周炎是早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素[3]。其發(fā)病機(jī)制可能為牙周炎菌斑中含有如牙齦卟啉單胞菌、伴放線桿菌、中間普氏菌、具核梭形桿菌、福賽類桿菌，齒垢密螺旋等微生物，其與細(xì)菌性陰道炎致病菌類似，這些細(xì)菌及代謝產(chǎn)物可經(jīng)血液傳播至胎盤和官腔，激發(fā)單核/巨噬細(xì)胞釋放多種促炎性因子（如IL-1、IL-6、TNF-a）、前列腺素和基質(zhì)金屬蛋白酶（ MMP）等，直接刺激子宮平滑肌的收縮導(dǎo)致早產(chǎn)[4]。某些呼吸道感染相關(guān)的細(xì)菌也可引起早產(chǎn)。肺部感染結(jié)核桿菌的孕婦早產(chǎn)發(fā)生率高于健康對(duì)照組[5]。此外，生殖道中的細(xì)菌可經(jīng)陰道上行傳播感染，細(xì)菌性陰道病也是增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的重要因素之一。羅奕巾[6]報(bào)道，細(xì)菌性陰道病使產(chǎn)婦胎膜早破及早產(chǎn)的發(fā)生率增加，并可引起絨毛膜羊膜炎。常見的絨毛膜羊膜炎細(xì)菌譜有鏈球菌、葡萄球菌、大腸埃希菌、淋病奈瑟菌等。以B族鏈球菌為例，早期B族鏈球菌感染就可抑制胎膜外細(xì)胞DNA的復(fù)制和修復(fù)能力，致胎盤外膜完整性降低，同時(shí)還可激活人類胎盤外膜炎癥信號(hào)通路，使前列腺素E2、MMP-1和MMP-3表達(dá)增加，增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[7]。Romero等[8]認(rèn)為下生殖道黏膜（陰道和子宮頸）與微生物生態(tài)系統(tǒng)之間有緊密聯(lián)系，同時(shí)性激素可以改變下生殖道的微生物群。雖然，細(xì)菌性陰道病將增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，但是不同種類細(xì)菌的影響差異尚不明確。

二、解脲或人型支原體、沙眼衣原體感染

有研究表明，陰道解脲支原體感染是絨毛膜羊膜炎的重要危險(xiǎn)因素[9]。Kwak等[1O]對(duì)184例早產(chǎn)婦女進(jìn)行解脲支原體及人型支原體陰道培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)陰道分泌物生殖道支原體陽性率為62.5%，若解脲支原體合并人型支原體共同感染將增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，Ahmadi等[11]的薈萃分析顯示，早產(chǎn)與妊娠期母親感染沙眼衣原體有關(guān)，沙眼衣原體感染的孕婦發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)高于末感染者（ OR=2.28）。因此，支原體、衣原體感染也是導(dǎo)致早產(chǎn)的原因之一。

三、真菌感染

早在1958年Benirschke等就報(bào)道白色假絲酵母菌感染可引起絨毛膜羊膜炎，進(jìn)而導(dǎo)致早產(chǎn)和新生兒死亡。Maki等[12]的研究表明，假絲酵母菌性絨毛膜羊膜炎臨床上多表現(xiàn)為早產(chǎn)、未足月胎膜早破及無發(fā)熱的宮頸功能不全。因此，當(dāng)保留宮內(nèi)節(jié)育器時(shí)妊娠、體外受精后妊娠、有宮頸環(huán)扎術(shù)史或有羊膜穿刺術(shù)史的孕婦發(fā)生早產(chǎn)時(shí)，應(yīng)考慮是否合并真菌感染。

四、病毒感染

Chu等[13]的研究表明，感染呼吸道合胞病毒孕婦的早產(chǎn)率為29%，高于未感染呼吸道合胞病毒的孕婦（13%）。筆者最近的薈萃分析表明，妊娠期甲型流行性感冒病毒感染將增加死胎、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。

HIV、HBV、風(fēng)疹病毒等不僅通過胎盤血液垂直傳播導(dǎo)致宮內(nèi)感染，而且可導(dǎo)致母親對(duì)細(xì)菌感染的先天性屏障功能減弱和下生殖道的黏膜免疫力降低，使子宮內(nèi)環(huán)境易受細(xì)菌感染，誘發(fā)早產(chǎn)[5]。薈萃分析顯示，母體感染HIV與早產(chǎn)（OR=1.56）和低出生體質(zhì)量兒（ OR=1.73）有關(guān)[6]。有研究顯示，女性懷孕前感染HBV或HBsAg陽性可增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

多種蟲媒病毒感染的爆發(fā)流行，可導(dǎo)致早產(chǎn)甚至畸胎，對(duì)孕婦及其胎兒的健康構(gòu)成極其嚴(yán)重的危害。2015至2016年寨卡病毒的爆發(fā)及其致畸性表明了蟲媒病毒對(duì)孕婦及其胎兒具有不良影響[18]。研究證實(shí)，母體寨卡病毒感染與胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天性缺陷有關(guān)[19]。盡管母體感染寨卡病毒后的臨床癥狀輕微，但可導(dǎo)致死胎、胎兒生長受限和胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常。同樣，辛德比斯病毒、基孔肯雅病毒、阿尼昂尼昂病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒等病毒感染可致流產(chǎn)、死產(chǎn)等[18]。另有研究表明，妊娠期感染登革熱病毒與早產(chǎn)相關(guān)（ OR=1.26）[20]。

五、寄生蟲感染

近年我國妊娠合并寄生蟲感染的發(fā)生率較低。非洲某些地區(qū)由于條件受限，妊娠期瘧疾仍是早產(chǎn)的重要影響因素。Xiao等（2015年）對(duì)非洲282例孕婦進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示妊娠期瘧疾早產(chǎn)率可達(dá)9.2%。

六、結(jié) 語

早產(chǎn)的病因復(fù)雜，機(jī)制不明。孕婦感染病原微生物是引起早產(chǎn)的重要原因，其感染的病原微生物譜包括細(xì)菌、病毒、真菌、支原體及衣原體等。對(duì)育齡期婦女需強(qiáng)調(diào)預(yù)防的重要性，有條件者應(yīng)予預(yù)防性接種疫苗，一旦孕婦發(fā)生病原微生物感染，應(yīng)在保證母嬰安全的前提下進(jìn)行藥物治療，以降低胎兒早產(chǎn)及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善母嬰結(jié)局。

參考文獻(xiàn)

[l] Mwaniki MK. Atieno M. Lawn JE. Newton CR. Long-termneurodevelopmental outcomes after intrauterine and neonatalinsults：a systematic review. Lancet. 2012. 379（ 9814）：445-452.

[2] 陳友鵬，李健，HOCHER Berthold.腎素一血管緊張素系統(tǒng)構(gòu)建在高血壓胚胎起源學(xué)說中的重要性.中國病理生理雜志，2010. 26（ 11）：2270-2273.

[3]Gesase N，Miranda-Rius J，Brunet-Llobet L，Lahor-Soler E，Mahande MJ， Masenga G.The association between periodontaldisease and adverse pregnancy outcomes in Northem Tanzania=across-sectional study. Afr Health Sci. 2018， 18（3）：601-611.

[4] 逄鍵梁，馮巖，馮昌芬，朱曉茹，熊亞茸.妊娠期牙周炎與早產(chǎn)低出生體重兒的關(guān)聯(lián).空軍醫(yī)學(xué)雜志，2015. 31（1）： 61-64.

[5] 負(fù)海霞.妊娠合并肺結(jié)核對(duì)胎兒影響分析.臨床肺科雜志，2014. 19（5）：931-933.

[6] 羅奕巾.細(xì)菌性陰道病與早產(chǎn)、胎膜早破的臨床關(guān)聯(lián)分析.中國婦幼衛(wèi)生雜志，2016.7（1）：83-85.

[7] Park HR. Harris SM. Boldenow E，McEachin RC. Sartor M，Chames M. Loch-Caruso R.Group B streptococcus activatestranscriptomic pathways related to premature birth in human ext-raplacental membranes in vitro. Biol Reprod. 2018， 98（3）：396-407.

[8]Romero R，Dey SK， Fisher SJ. Preterm labor： one syndrome.many causes. Science. 2014， 345（ 6198）：760-765.

[9]Suzuki Y，Horie K，Yada Y，Kono Y，Hirashima C，Usui R，Matsubara S，Ohkuchi A.Vaginal Ureaplasma species increasechorioamnionitis in very preterm infants with preterm prematurerupture of the membranes at< 28 weeks of gestation. Eur J ClinMicrobiollnfect Dis. 2018. 37（ 12）： 2371-2380.

[10] Kwak DW， Hwang HS. Kwon JY. Park YW. Kim YH.Co-infection with vaginal Ureaplasma urealyticum and Mycoplasmahonzinis increases adverse pregnancy outcomes in patients withpreterm labor or preterm premature rupture of membranes. JMatern Fetal Neonatal Med. 2014， 27 （ 4 ） ： 333-337.

[11] Ahmadi A， Ramazanzadeh R， Sayehmiri K. Sayehmiri F，Amirmozafari N. Association of Chlarrydia trachomatis infectionswith preterm delivery; a systematic review and meta-analysis.BMC Pregnancy Childbirth. 2018. 18 （ l） ： 240.

[12]Maki Y， Fujisaki M， Sato Y. Sameshima H. Candida Chorioam-nionit如 leads to preterm birth and adverse fetal-neonatal outcome.Infect Dis Obstet Gynecol. 2017. 2017 ： 9060138.

[13]Chu HY， Katz J， Tielsch J， Khatry SK， Shrestha L， LeClerqSC. Magaret A， Kuypers J， Steinhoff MC ， Englund JA. Clinical presentation and birth outcomes associated with respiratorysyncytial virus infection in pregnancy. PLoS One . 2016. 11 （ 3 ）：e0152015.

[14]He J. Liu ZW. Lu YP. Li TY ， Liang Xj. Arck PC . Huang SM，Hocher B. Chen YP. A systeruatic review and meta-analysis ofinfluenza A virus infection during pregnancy associated with anincreased risk for stillbirth and low birth weight. Kidney BloodPress Res. 2017. 42 （ 2 ） ： 232-243.

[15]Liu J， Zhang S， Liu M， Wang Q， Shen H， Zhang Y. Matemalpre-pregnancy infection with hepatitis B virus and the risk ofpreterm birth： a population-based cohort study. Lancet ClobHealth. 2017， 5 （ 6 ） ： e624-e632.

[16]Kapisi J， Kakuru A. Jagannathan P. Muhindo MK. NatureebaP， Awori P. hiakalembe M. Ssekitoleko R， Olwoch P， AtegekaJ， Nayebare P， Clark rrD. Rizzuto C. Muehlenbachs A， HavlirDV. Kamya MR， Dorsey C， Gaw SL. Relationships betweeninfection with Plasmodium falciparum during pregnancy，measures of placental malaria. and adverse birth outcomes.Malarj， 2017， 16 （1 ） ： 400.

[17]盧永平，陳友鵬，肖小敏，梁旭竟，李健，黃思敏，陳新，HOCHER Berthold.孕婦 HBsAg攜帶狀態(tài) Xt早產(chǎn)發(fā)生的影響 .南方醫(yī)科-l大學(xué)學(xué)報(bào). 2012， 32 （ 9） ： 1369-1372.

[18]Calvet G， Aguiar RS. Melo ASO， Sampaio SA. de Filippis l，F(xiàn)abri A， Araujo ESM， de Sequeira PC， de Mendonpa MCL， deOliveira L， Tschoeke DA. Schrago CG， Thompson FL， BrasilP. Dos Santos FB， Nogueira RMR. Tanuri A， de Filippis AMB.Detection and sequencing of Zika virus from amniotic fluid offetuses with microcephaly in Brazil： a case study. Lancet InfectDis. 2016. 16 （ 6 ） ： 653-660.

[19] Suhissi L， Dub T. Besnard M， Mariteragi-Helle T， Nhan T，Lutringer-Magnin D. Barhoza P， Gurry C， Brindel P. NillesEJ. Baud D. Merianos A， Musso D. Glynn JR. Dupuis C， Cao-Lormeau VM， Ciard M. Mallet HP. Zika virus infection duringpregnancy and effects on early childhood development， FrenchPolynesia， 2013-2016. Emerg Infect Dis. 2018. 24 （ 10 ） ：1850-1858.

[20]Brasil P， Lupi 0. Dengue infection during pregnancy and risk ofpreterm birth. Lancet Infect Dis. 2017. 17 （ 9 ） ： 885-886.