原發(fā)甲狀腺淋巴瘤的臨床特征及預(yù)后

董菲，龐萌，鄭東，甄敬飛，景紅梅

0 引言

原發(fā)甲狀腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma, PTL）屬于淋巴結(jié)外淋巴瘤，是非常少見的病種，約占甲狀腺惡性腫瘤的1%～5%[1]， 占全部淋巴結(jié)外淋巴瘤的2%～5%[2-3]。PTL好發(fā)于50～80歲人群，男女比例為1:1.3。本病發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與橋本甲狀腺炎相關(guān)[4]，臨床中橋本甲狀腺炎患者無其他可解釋的原因而甲狀腺功能控制不佳時(shí)，亦需警惕PTL的可能[5]。本研究回顧性分析我院13例PTL患者的臨床資料，探討PTL的臨床病理特點(diǎn)、治療及預(yù)后，為臨床醫(yī)師提供參考。

1 資料與方法

1.1 患者來源

收集1998年1月—2017年12月在北京大學(xué)第三醫(yī)院確診的13例原發(fā)甲狀腺淋巴瘤患者資料，所有患者病歷資料完整并接受了規(guī)范治療。

1.2 臨床診斷及分期

1.2.1 影像學(xué)檢查包括 全身淋巴結(jié)彩超、CT、MRI、PET/CT等。按照Ann Arbor分期方案進(jìn)行臨床分期，并進(jìn)行乳酸脫氫酶（LDH）及β2微球蛋白（β2-MG）等檢查評(píng)估預(yù)后。

1.2.2 病理診斷 免疫組織化學(xué)抗體包括：CD3、CD4、CD8、CD56、CD68、CD20、Ki-67、TIA、Gram-B、EBER等。全部患者的病理報(bào)告均由病理科醫(yī)師復(fù)診后確診，詳見WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3 治療

13例患者中，單純手術(shù)治療1例，手術(shù)聯(lián)合多藥化療4例，手術(shù)后接受局部放療聯(lián)合多藥化療2例，多藥聯(lián)合化療6例。12例接受化療的患者中，6例初始治療應(yīng)用CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）或CHOP樣方案， 6例初始治療應(yīng)用R-CHOP（利妥昔單抗+CHOP）。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照淋巴瘤國際協(xié)調(diào)組織2007年制訂的惡性淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]分為：完全緩解（Complete remission, CR），部分緩解（partial remission, PR），穩(wěn)定（stable disease, SD）及進(jìn)展（progression disease, PD）。

1.5 隨訪

門診及電話隨訪至2018年10月，死亡及失訪病例以死亡或失訪時(shí)間為隨訪終點(diǎn)。確診至復(fù)發(fā)時(shí)間為無進(jìn)展生存（progression-free survival,PFS）時(shí)間，確診至死亡時(shí)間或隨訪終點(diǎn)為總生存（overall survival, OS）時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，包括應(yīng)用Means過程進(jìn)行均值、中位值及OS的計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

13例患者中男2例，女11例，平均發(fā)病年齡為62.8歲，中位年齡63（37～77）歲；中位發(fā)病時(shí)間（發(fā)病到確診時(shí)間）為2（0.1～24）月；13例均為B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，其中3例黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphatic tissue lymphoma, MALToma），10例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）；7例為右側(cè)甲狀腺病變，5例為左側(cè)甲狀腺病變，1例雙側(cè)均有病變；早期（Ⅰ～Ⅱ期）10例，晚期（Ⅲ～Ⅳ期）3例；13例患者淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分在0～2分12例，3～4分1例；其他臨床特征詳見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

6例患者血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）升高，7例患者血清β2微球蛋白（Beta 2 microspheres, β2-MG）升高。

2.3 病理結(jié)果

顯微鏡下可見甲狀腺正常結(jié)構(gòu)破壞，瘤細(xì)胞侵犯并破壞甲狀腺濾泡上皮形成淋巴上皮病變，被膜下可見大的甲狀腺濾泡，淋巴組織彌漫性增生，破壞和穿插于甲狀腺腺泡之間。細(xì)胞體積中等、偏小、少數(shù)偏大，胞界清楚，胞質(zhì)透明。部分細(xì)胞體積較大，核深染，核染色質(zhì)呈粗顆粒狀，細(xì)胞凋亡明顯，伴明顯的指突狀網(wǎng)織細(xì)胞增生。5例伴橋本氏甲狀腺炎，2例伴慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，結(jié)合免疫組織化學(xué)結(jié)果確診13例均為B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，其中3例黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤，10例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，見表2。

表1 13例原發(fā)甲狀腺淋巴瘤患者的臨床特征Table1 Clinical characteristics of 13 PTL cases

表2 13例原發(fā)甲狀腺淋巴瘤患者的病理結(jié)果Table2 Pathological characteristics of 13 PTL cases

2.4 治療及預(yù)后

初始方案治療后11例達(dá)完全緩解，2例部分緩解的患者在更換方案后達(dá)完全緩解。截至隨訪終點(diǎn)2018年10月，中位隨訪時(shí)間99（22～250）月，13例患者中存活12例，僅1例死于感染中毒性休克，見表3。

表3 13例原發(fā)甲狀腺淋巴瘤患者的治療及預(yù)后Table3 Treatment and prognosis of 13 PTL cases

3 討論

原發(fā)甲狀腺淋巴瘤是指原發(fā)于甲狀腺內(nèi)淋巴組織的惡性腫瘤，發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)多以頸前腫塊為首發(fā)癥狀，腫塊大小不等、質(zhì)地硬、活動(dòng)度差。病理類型以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和MALToma最常見[5]，其他類型可有霍奇金淋巴瘤[6]、濾泡型淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤[7]、T細(xì)胞淋巴瘤等[7]。本組13例患者中，男性2例，女性11例，中位發(fā)病年齡63歲，13例均為B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，多數(shù)（10/13（76.9%））為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，僅有3例黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤，這與國外報(bào)道一致[8]，10例患者發(fā)病時(shí)為早期（Ⅰ～Ⅱ），超過半數(shù)的患者（7/13）伴有甲狀腺炎，基本臨床特征與國內(nèi)外其他報(bào)道相一致[9]。

病理診斷是診斷PTL的金標(biāo)準(zhǔn)，可通過手術(shù)，也可通過超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢（ fine needle aspiration biopsy, FNA）取材，但后者對(duì)不同類型PTL診斷的準(zhǔn)確性差異較大，為25%～90%[10]，故而目前建議在FNA穿刺之后進(jìn)行核心針穿刺（ core needle biopsy, CNB）復(fù)核病理[11]，本組共有5例FNA穿刺取材患者，均為2010年以后發(fā)病，病理診斷均為彌漫大B細(xì)胞型的淋巴瘤，臨床表現(xiàn)及治療效果也符合這一類型，后期隨訪也并未出現(xiàn)其他特殊表現(xiàn)，故而考慮本組FNA穿刺取材的準(zhǔn)確性較文獻(xiàn)報(bào)道高。有學(xué)者認(rèn)為[12]通過FNA篩選可有效減少診斷性甲狀腺手術(shù)的數(shù)量，從而避免不必要的手術(shù)及減少手術(shù)傷害，并降低醫(yī)療費(fèi)用。隨著FNA技術(shù)的不斷推廣，在進(jìn)一步證實(shí)這一取材方式準(zhǔn)確性的同時(shí)，也對(duì)病理診斷提出了新的挑戰(zhàn)，而更好的總結(jié)臨床表現(xiàn)也顯得更為重要。PTL的典型病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為甲狀腺正常結(jié)構(gòu)破壞，殘存的濾泡散在分布，腫瘤細(xì)胞侵犯甲狀腺濾泡上皮形成淋巴上皮病變，本組13例均為B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，免疫組織化學(xué)表達(dá)CD20、Pax-5等B細(xì)胞標(biāo)記，3例MALToma型的Ki-67表達(dá)低于30%，10例DLBCL型的Ki-67表達(dá)在75%～90%，與其他報(bào)道一致[5]。

PTL對(duì)化療和放療均敏感，因而隨著淋巴瘤分類的不斷完善及診斷水平的提高，手術(shù)切除目前除診斷需要及解除梗阻外，僅用于局部甲狀腺內(nèi)的MALToma。對(duì)于惰性NHL，Ⅰ期采用局部放療，Ⅱ期采用甲狀腺區(qū)及頸部的局部放療或聯(lián)合CVP化療均是有效的方法。對(duì)于侵襲性的NHL，目前最主要的化療方案仍然是CHOP方案。Graff-Baker報(bào)道的1 408例PTL患者的研究顯示，甲狀腺淋巴瘤的總體5年存活率為66%，中位生存期為9.3年，其中，MALToma的5年生存率為96%，DLBCL為75%，濾泡型為87%，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤為86%[13]。本組13例患者中，1例僅單純進(jìn)行了手術(shù)切除，4例手術(shù)聯(lián)合多藥化療，2例手術(shù)后接受了局部放療聯(lián)合多藥化療，其余6例患者為多藥聯(lián)合化療，化療方案為CHOP或CHOP樣方案，有效率100%，10例患者隨訪超過5年，5年生存率100%，其中1例死于發(fā)病后99月，12例進(jìn)行多藥聯(lián)合化療患者，是否聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗其OS無顯著差異，與國外報(bào)道相一致。值得一提的是，除進(jìn)行甲狀腺手術(shù)切除的病例外，其余患者都未因腫瘤本身及化療而引起甲狀腺功能的異常。

綜上所述，PTL發(fā)病率低，起病主要表現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)，半數(shù)以上患者可合并橋本甲狀腺炎，超聲引導(dǎo)下穿刺和手術(shù)取材是主要的確診方式，早期惰性NHL患者可選擇局部放療或聯(lián)合化療，晚期惰性及侵襲性NHL的主要治療仍為化療，常用的化療方案為CHOP方案，治療有效率高，5年總生存率75%～100%，屬于預(yù)后較好的一種淋巴瘤類型。