鵝口散膜劑成型工藝研究

肖薇 芮朝征 李璐瑒 李洋 郭桂明

摘要：目的 ?探索治療口腔潰瘍的鵝口散雙層膜膜劑工藝，達(dá)到便于臨床應(yīng)用、提高患者用藥依從性的目的。方法 ?以雙層膜外觀性狀、黏附時(shí)間為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用L9（34）正交試驗(yàn)優(yōu)選藥膜層成膜材料;采用勻漿流延成膜法制成雙層膜。結(jié)果 ?隔離層膜液為2.5%乙基纖維素乙醇液;藥膜層成膜材料為1%殼聚糖，殼聚糖與聚乙烯醇-124的比例為1∶2，藥膜層成膜液pH值為6.5。隔離層與藥膜層按勻漿流延成膜法制成雙層膜制劑，其外觀性狀良好，無裂隙、起泡現(xiàn)象，具有良好的穩(wěn)定性。結(jié)論 ?本試驗(yàn)研制的鵝口散膜劑成型組方合理、制備工藝可行、質(zhì)量可控。

關(guān)鍵詞：鵝口散;膜劑;成型工藝;口腔潰瘍

中圖分類號(hào)：R283.5 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ???文章編號(hào)：1005-5304（2019）05-0088-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.05.019 開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Abstract： Objective To develop a double-layer films preparation of Ekou Powder for the treatment of oral ulcer; To facilitate the clinical application and improve the medicine compliance of patients. Methods The appearance and adhesion time of double-layer films were used as evaluation indexes， and L9（34） orthogonal test was used to optimize film forming material; double-layer films were made by using homogenate stretch film legal system. Results The isolation layer film fluid was 2.5% ethyl cellulose ethanol solution. The film forming material of medicine film was 1% chitosan， and the ratio of chitosan to PVA-124 was 1：2. The pH value of medicne film was 6.5. The isolation layer film and medicine film were made into the double-layer films preparation according to the homogenate film casting method. The appearance of double-layer films preparation was good， without cracks and blistering， and had a good stability. Conclusion The forming of Ekou Powder double-layer films is reasonable. Its forming technology is feasible， and quality is controllable.

Keywords： Ekou Powder; film; forming technology; oral ulcer

口腔潰瘍屬中醫(yī)學(xué)“口瘡”“口糜”等范疇。中醫(yī)治療口腔潰瘍除內(nèi)治法外，常運(yùn)用藥物外治法進(jìn)行口腔黏膜局部治療。鵝口散（京藥制字Z20053336）為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑，在中醫(yī)名家祁正華先生臨床驗(yàn)方的基礎(chǔ)上研制而成，臨床應(yīng)用已數(shù)十年，療效確切、安全穩(wěn)定、價(jià)格低廉，受到廣大醫(yī)生和患者的普遍認(rèn)可。但鵝口散為散劑，是將原料藥物粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑，臨床應(yīng)用時(shí)，其用藥劑量、病位停留時(shí)間受唾液影響而難以控制，且有患者反映其不易涂抹、口感不佳，導(dǎo)致用藥依從性差。為解決上述問題，本研究運(yùn)用現(xiàn)代口腔用雙層膜制藥技術(shù)，將鵝口散制成中藥雙層膜膜劑，以期進(jìn)一步提高臨床療效及用藥依從性。

1 ?儀器與試藥

FW80高速萬能粉碎機(jī)，天津市泰斯特儀器有限公司;BSA223S-CW電子天平，賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司;L-2000高效液相色譜儀，日立高新技術(shù)公司;HWS-24電熱恒溫水浴鍋，上海一恒科學(xué)儀器有限公司;KQ2200DV數(shù)控超聲波清洗器，昆山市超聲儀器有限公司;JY03S紫外燈分析儀，北京君意東方電泳設(shè)備有限公司;硅膠G薄層板，青島海洋化工廠分廠。

殼聚糖（批號(hào)20150507）、乙基纖維素（批號(hào)20160226）、聚乙烯醇-124（PVA-124，批號(hào)20160506）、明膠（批號(hào)20150115），國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;鹽酸小檗堿對(duì)照品（批號(hào)110713-201212）、鹽酸巴馬汀對(duì)照品（批號(hào)110732-201611）、靛藍(lán)（批號(hào)110716- 201111）、靛玉紅（批號(hào)110717-201204）、龍腦對(duì)照品（110881-201508），中國(guó)食品藥品檢定研究院;甲苯、甲醇、濃氨水、三氯甲烷、丙酮，北京化工廠;異丙醇、乙酸乙酯，北京益利精細(xì)化學(xué)品有限公司。

2 ?方法與結(jié)果

2.1 ?隔離層研制

2.1.1 ?隔離層組成優(yōu)化

參考相關(guān)文獻(xiàn)[1]，考察成膜材料乙基纖維素、明膠、PVA-124的成膜性能。分別配制1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%乙基纖維素乙醇溶液，5%明膠乙醇溶液及3%PVA-124乙醇溶液，采用勻漿流延成膜法制成隔離膜。根據(jù)膜外觀、柔韌性、平整度、起膜時(shí)間，分別按好、較好、一般、較差、差，依次以10分制對(duì)膜劑質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分。

外觀：膜劑外觀完整、表面光潔、厚度一致、色澤均勻、無明顯氣泡為好，9～10分;外觀較完整、表面較光潔、厚度一致、色澤較均勻、氣泡少于2個(gè)為較好，7～8分;外觀基本完整、表面基本光潔、厚度基本一致、色澤基本均勻、氣泡少于3個(gè)為一般，5～6分;外觀有翹皮、表面有少許顆粒、厚度不一、色澤基本均勻、氣泡少于4個(gè)為較差，3～4分;外觀翹皮多、表面有顆粒、厚度不一、色澤不均勻、氣泡少于5個(gè)為差，1～2分。

柔韌性：膜體柔軟、不易折斷、拉伸性好為好，9～10分;膜體較柔軟、較不易折斷、拉伸性較好為較好，7～8分;膜體軟、較不易折斷、拉伸性一般為一般，5～6分;膜體軟、易折斷、拉伸性一般為較差，3～4分;膜體一般、易折斷、拉伸性不好為差，1～2分。

平整度：表面平滑、無顆粒感為好，9～10分;表面較平滑、基本無顆粒感為較好，7～8分;表面基本平滑、顆粒很少為一般，5～6分;表面不平滑、顆粒多為較差，3～4分;表面粗糙、顆粒很多為差，1～2分。

起膜時(shí)間：起膜時(shí)間<15 min、不粘連為好，9～10分;15 min≤起膜時(shí)間<20 min、基本不粘連為較好，7～8分;20 min≤起膜時(shí)間<25 min、基本不粘連為一般，5～6分;25 min≤起膜時(shí)間<30 min、較少粘連為較差，3～4分;30 min≤起膜時(shí)間<35 min、少粘連為差，1～2分。

通過考察隔離膜的外觀、柔韌性、平整度、起膜時(shí)間，最終選取2.5%乙基纖維素乙醇溶液作為隔離層膜成膜液。

2.1.2 ?隔離層制備

稱取乙基纖維素2.5 g置于玻璃研缽中，加入無水乙醇100 mL，放置，待溶解后研勻，靜置消泡，即得2.5%隔離層膜備用液。用移液管吸取3.0 mL隔離層膜備用液，采用勻漿流延成膜法涂鋪于4.5 cm×4 cm的玻璃板上（已酒精消毒，并涂少許液體石蠟），置水浴鍋上烘干，作為隔離層膜備用。

2.2 ?藥膜層研制

2.2.1 ?正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

參考相關(guān)文獻(xiàn)[1-4]及預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，選用殼聚糖、PVA-124作為藥膜層的成膜材料，以殼聚糖濃度（A）、殼聚糖與PVA-124比例（B）、成膜液pH值（C）作為考察因素，以所成膜的外觀性狀評(píng)分為評(píng)價(jià)指標(biāo)，選擇L9（34）正交表進(jìn)行試驗(yàn)，優(yōu)選藥膜層成膜液組方。因素水平見表1。

2.2.2 ?藥膜層成膜液的制備

精密稱取殼聚糖，置于三角瓶中，加入2%乙酸溶液50 mL，充分膨脹后，攪拌，60 ℃水浴加熱使溶解。精密稱取PVA-124，置于三角瓶中，加入40%乙醇溶液50 mL，充分膨脹后，攪拌，60 ℃水浴加熱使溶解。將上述2種溶液混勻，制成藥膜層混合溶液，并加入少許鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值，配制成藥膜層成膜液，備用。

2.2.3 ?藥膜層成膜液評(píng)價(jià)

參照文獻(xiàn)[1]對(duì)藥膜層進(jìn)行外觀性狀評(píng)價(jià)，以10分制評(píng)分。藥膜層有裂片現(xiàn)象的外觀性狀評(píng)分為0分，完整者進(jìn)一步對(duì)完整性、均勻性、柔韌性及鋪展平整性按好、較好、一般、較差、差對(duì)膜劑質(zhì)量給予評(píng)分。

完整性：膜劑外觀完整、表面光潔、厚度一致、色澤均勻、無明顯氣泡為好，9～10分;外觀較完整、表面較光潔、厚度一致、色澤較均勻、氣泡少于2個(gè)為較好，7～8分;外觀基本完整、表面基本光潔、厚度基本一致、色澤基本均勻、氣泡少于3個(gè)為好，5～6分;外觀有翹皮、表面有少許顆粒、厚度不一、色澤基本均勻、氣泡少于4個(gè)為較差，3～4分;外觀翹皮多、表面有顆粒、厚度不一、色澤不均勻、氣泡少于5個(gè)為差，1～2分。

均勻性：膜體藥粉分散均勻、顆粒無聚集、顏色均一為好，9～10分;膜體藥粉分散較均勻、顆粒聚集少于2個(gè)、顏色均一為較好，7～8分;膜體藥粉分散基本均勻、顆粒聚集少于3個(gè)、顏色基本均一為好，5～6分;膜體藥粉分散基本均勻、顆粒聚集少于4個(gè)、顏色均一性較差為較差，3～4分;膜體藥粉分散不均勻、顆粒聚集少于5個(gè)、顏色均一性差為差，1～2分。

柔韌性：同“2.1.1”項(xiàng)下柔韌性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

展鋪平整性：表面平滑、無顆粒感為好，9～10分;表面較平滑、基本無顆粒感為較好，7～8分;表面基本平滑、顆粒很少為一般，5～6分;表面不平滑、顆粒多為較差，3～4分;表面粗糙、顆粒很多為差，1～2分。

藥膜層完整性、均勻性、柔韌性及鋪展平整性評(píng)分之和為綜合評(píng)分。正交試驗(yàn)見表2，方差分析見表3。

直觀分析結(jié)果表明，各因素主次順序?yàn)镃>B>A。其中，A因素K值中K1最大，B因素K值中K3最大，C因素K值中K3最大，故最佳因素水平為C3B3A1，即藥膜層成膜液pH值為6.5，殼聚糖與PVA-124比例為1.0∶2.0，殼聚糖濃度為1%。方差分析結(jié)果顯示，本試驗(yàn)A、B、C三因素對(duì)藥膜層的成膜性能均有顯著影響（P<0.05）。

2.3 ?隔離膜層與藥膜層比例優(yōu)選

2.3.1 ?雙層膜制備

精密吸取2.5%乙基纖維素溶液3.0 mL，用勻漿流延成膜法涂鋪于4.5 cm×4 cm的玻璃板上（已酒精消毒，并涂少許液體石蠟），水浴烘干，作為空白隔離層膜備用。分別精密稱取鵝口散極細(xì)粉0.50 g，加入4、5、6 mL藥膜層成膜液中，攪拌，超聲處理使其分散均勻，用勻漿流延成膜法涂鋪于隔離層膜上，水浴烘干，制成含藥雙層膜，剪成1.5 cm×1.3 cm大小，即得。

2.3.2 ?雙層膜評(píng)價(jià)

按“2.2.3”項(xiàng)下方法對(duì)雙層膜的外觀性狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)增加雙層膜黏附性評(píng)價(jià)。雙層膜黏附性評(píng)價(jià)方法：取雙層膜，將藥物層一側(cè)黏貼于口腔頰黏膜處，以黏貼上到脫落時(shí)的時(shí)間段作為黏附時(shí)間。以30 min為最優(yōu)，采用10分制評(píng)分。黏附性評(píng)分=10-|黏附時(shí)間-30 min|。綜合評(píng)分=外觀性狀評(píng)分+黏附性評(píng)分。結(jié)果見表4?？梢姡? mL藥膜層成膜液與3 mL隔離層成膜液為最優(yōu)配比。

2.4 ?附加劑甘油用量對(duì)雙層膜性能的影響

藥粉直接加入藥膜層成膜液后吸收藥膜層中的水分，會(huì)對(duì)藥膜層性質(zhì)產(chǎn)生影響，所以在藥膜成膜液中加入少許甘油[5]，起到增加藥膜的黏性、保濕性，防止藥膜干裂的作用。

按最優(yōu)配比配制隔離層成膜液和藥膜層成膜液各40 mL，取3份藥膜層成膜液，每份10 mL，分別加入0.50、0.75、1.0 mL甘油，按照雙層膜制備方法制成雙層膜，對(duì)流失性、黏附性、起膜時(shí)間按好、較好、一般、較差、差以10分制依次給予評(píng)分。綜合評(píng)分越高說明雙層膜性能越好。

流失性：成膜溶液鋪展過程中能夠穩(wěn)定在模具上、成膜外觀性狀均一完整為好，9～10分;成膜溶液鋪展過程中能夠較好穩(wěn)定在模具上、成膜外觀性狀較均一完整為較好，7～8分;成膜溶液鋪展過程中能夠基本穩(wěn)定在模具上、成膜外觀性狀基本均一完整為一般，5～6分;成膜溶液鋪展過程中不能較好穩(wěn)定在模具上、成膜外觀性狀均一完整性較差為較差，3～4分;成膜溶液鋪展過程中不能穩(wěn)定在模具上，成膜外觀性狀不均一、不完整為差，1～2分。

黏附性：黏附時(shí)間≥30 min為好，9～10分;25 min≤黏附時(shí)間<30 min為較好，7～8分;20 min≤黏附時(shí)間<25 min為一般，5～6分;15 min≤黏附時(shí)間<20 min為較差，3～4分;10 min≤黏附時(shí)間<15 min為差，1～2分。

起膜時(shí)間：同“2.1.1”項(xiàng)下起膜時(shí)間評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

不同用量甘油對(duì)雙層膜性能的影響見表5。可見，隨著甘油用量增加，膜的黏附性及起膜時(shí)間變好，但流失性變差。綜合考慮，選擇每10 mL藥膜層成膜液加入0.75 mL甘油較為理想。

2.5 ?制備工藝驗(yàn)證

按處方比例稱取煅寒水石、硼砂、青黛、黃連，分別粉碎成極細(xì)粉，混勻，過篩。按上述優(yōu)選條件及制備工藝，制成3批成品。按“2.3.2”項(xiàng)下方法和2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》（四部）制劑通則0125項(xiàng)下【重量差異】檢查方法對(duì)3批膜劑進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果膜劑外觀完整均勻、柔韌性好、展鋪平整、柔韌性好，且重量差異符合要求。驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果見表6。

3 ?討論

膜劑系指原料藥物與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑，供口服或黏膜用[6]。中藥口腔用膜劑用藥量小，穩(wěn)定性好，制備工藝簡(jiǎn)單，不經(jīng)過胃腸道和肝臟的首過作用，對(duì)某些疾病可以局部給藥，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)易將藥膜移去，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、起效快、使用和攜帶方便[7]。

本試驗(yàn)選用的膜劑成膜材料主要為乙基纖維素、聚乙烯醇、殼聚糖。乙基纖維素、聚乙烯醇為口腔用膜劑常用的成膜材料;殼聚糖具有抗菌、抗氧化作用，同時(shí)可以止血、消炎，具有促進(jìn)潰瘍組織愈合的作用，其為一種多糖高分子化合物，由自然界廣泛存在的甲殼素制取，具有無毒、無刺激、無過敏、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、生物黏附性及生物相容性好、可生物降解、成膜性能優(yōu)良等特點(diǎn)[3]。本研究選用的成膜材料均符合2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》[6]規(guī)定的無毒、無刺激性、性質(zhì)穩(wěn)定、與原料藥物兼容性良好的要求。

本試驗(yàn)運(yùn)用雙層膜制劑技術(shù)，藥膜層可控制藥粉的使用量，隔離層可隔絕口腔唾液對(duì)藥膜層的影響，進(jìn)而使藥膜層緩慢釋放，增加黏附時(shí)間，提高口腔藥物的療效。本試驗(yàn)將鵝口散直接加入藥膜層成膜液中，其藥物組成不僅有纖維性強(qiáng)的植物藥，還有不易混合均勻的礦物藥，易致藥膜出現(xiàn)外觀干裂、不均勻、柔韌性差、鋪展不平整等現(xiàn)象，因此在優(yōu)選藥膜層成膜液和雙層膜制備中，以外觀性狀為評(píng)價(jià)指標(biāo)，有效控制了藥膜層的成膜質(zhì)量，并通過加入適量的增塑劑甘油，增強(qiáng)了膜劑柔韌性、保濕性，防止干裂。

參考文獻(xiàn)：

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（收稿日期：2018-08-10）

（修回日期：2018-12-03;編輯：陳靜）