益生菌對神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用的研究進展

王娜娜，霍貴成，李 春，陸婧婧，李艾黎*

（東北農(nóng)業(yè)大學(xué)食品學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150030）

人體腸道內(nèi)含有超過人體細(xì)胞數(shù)目10 倍的微生物，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群及其代謝物在人體免疫、代謝、內(nèi)分泌等方面發(fā)揮著重要的作用。近年來，越來越多的研究證明腸道菌群的變化與神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，例如阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥、自閉癥等。腸道菌群與大腦兩者之間通過腸道菌群-腸-腦軸來進行相互調(diào)控，腸道菌群失調(diào)可以通過迷走神經(jīng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸、神經(jīng)遞質(zhì)或微生物代謝產(chǎn)物調(diào)控大腦功能，進而引發(fā)各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此通過改善腸道微生物的組成及功能，很可能對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治提供新的途徑與思路。益生菌作為一類能夠定植于宿主腸道并對機體產(chǎn)生有益作用的活性微生物，在生物工程、醫(yī)學(xué)、食品等領(lǐng)域也越來越受到重視。本文就益生菌對神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用的研究進展進行綜述。

1 益生菌與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病

神經(jīng)系統(tǒng)主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)組成，與腸道菌群相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括自閉癥、抑郁癥、阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）等，益生菌能夠改善此類疾病的癥狀。在過去20 年，關(guān)于腸道菌群與腸易激綜合征等功能性胃腸疾病的研究較多，但近幾年來，隨著腸道菌群-腸-腦軸的研究越來越深入，人們逐漸認(rèn)識到腸道菌群對腦腸軸信號傳遞具有主導(dǎo)作用[1-3]。腸道菌群-腸-腦軸是一個雙向信息交流的通訊網(wǎng)絡(luò)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)分支、腸神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫通路以及腸道微生物（圖1）[4]。腸道菌群通過腸道菌群-腸-腦軸對大腦功能和行為進行調(diào)控，因此，沿著神經(jīng)、激素和免疫途徑的雙向通信網(wǎng)絡(luò)，大腦能夠影響胃腸道的分泌、感覺和運動功能；相反，由內(nèi)臟產(chǎn)生的信號也能夠影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控功能[1]。目前有多項研究已證實益生菌可以改善自閉癥、抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的癥狀，Kazemi等通過一項隨機臨床實驗證實補充益生菌（瑞士乳桿菌R0052和長雙歧桿菌R0175）的重度抑郁患者與補充安慰劑和益生元組相比抑郁癥狀得到明顯改善，主要機制包括調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和炎癥；與補充安慰劑組患者相比，補充益生菌組的血清犬尿氨酸/色氨酸比值顯著降低[5]。益生菌在人體代謝過程中合成多種營養(yǎng)成分供人體吸收，也可以產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物或分泌一些神經(jīng)活性物質(zhì)，影響大腦功能。

圖1 腸道菌群-腸-腦軸[4]Fig. 1 Microbiota-gut-brain axis[4]

2 益生菌防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機制

2.1 迷走神經(jīng)

迷走神經(jīng)是介導(dǎo)自主神經(jīng)副交感神經(jīng)活動的主要神經(jīng)。迷走神經(jīng)傳入感覺神經(jīng)元將信息從胃腸道傳遞到孤束核，然后投射到丘腦、下丘腦、藍(lán)斑、杏仁核和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)[4]。許多臨床研究顯示迷走神經(jīng)的傳入神經(jīng)通路是介導(dǎo)腸道微生物對大腦功能和行為的影響基礎(chǔ)。Bravo等在常規(guī)小鼠臨床前研究中，發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌可降低小鼠體內(nèi)皮質(zhì)酮水平以及應(yīng)激產(chǎn)生的焦慮和抑郁行為，然而，這些效應(yīng)在切斷迷走神經(jīng)的小鼠中并不明顯，其食用鼠李糖乳桿菌后不再表現(xiàn)出抗焦慮與抗抑郁的現(xiàn)象[6]。

2.2 神經(jīng)免疫系統(tǒng)

早期腸道細(xì)菌定植影響免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育和成熟，在整個生命周期中，腸道菌群能夠調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。最近有報告證明，小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織巨噬細(xì)胞，受到腸道微生物的影響，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起著重要作用。Erny等觀察到宿主腸道菌群對小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要的調(diào)節(jié)作用，實驗發(fā)現(xiàn)，由于無菌小鼠先天性免疫應(yīng)答受損，在消滅寄主微生物時嚴(yán)重改變了小膠質(zhì)細(xì)胞的特性。而且微生物區(qū)系的有限性也導(dǎo)致小膠質(zhì)的細(xì)胞缺陷。相反，具有復(fù)雜微生物區(qū)系的再殖化部分可以恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞的生理特征，研究發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）、微生物發(fā)酵產(chǎn)物能夠調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，因此，在無菌條件下，缺乏SCFA受體FFAR2的小鼠表現(xiàn)出小膠質(zhì)細(xì)胞缺陷[7]。以上結(jié)果可以看出宿主腸道菌群對小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和功能具有重要的調(diào)節(jié)作用，并且在一定程度上，小膠質(zhì)細(xì)胞的損傷能夠通過復(fù)雜的微生物群體得到改善。因此，這項研究對明確改善許多神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的病理或生理過程具有重要的意義。

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)

腸道細(xì)菌可以分泌一些神經(jīng)活性物質(zhì)，這些物質(zhì)有可能會影響大腦功能和心理健康[8]。5-羥色胺作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠調(diào)節(jié)人類神經(jīng)活動，產(chǎn)生令人愉悅的情緒，當(dāng)人體內(nèi)5-羥色胺水平較低時便會引發(fā)抑郁[9]。色氨酸為合成5-羥色胺的前體物質(zhì)，因此，可以通過提高色氨酸合成的益生菌數(shù)量來促進5-羥色胺的合成。乳桿菌和雙歧桿菌能夠分泌γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA），GABA也是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能較好地緩解精神壓力、調(diào)節(jié)情緒[10]。

2.4 微生物代謝產(chǎn)物

益生菌通過在人體內(nèi)代謝可以產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，如SCFA、色氨酸、胞外多糖等，從而影響人體代謝，從而影響大腦神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)疾病。SCFA由腸道中的復(fù)合碳水化合物微生物發(fā)酵而成[11]。SCFAs包括丁酸、乙酸和丙酸，許多研究已經(jīng)證明丁酸具有抗抑郁作用。它能夠跨越血腦屏障，并具有多種神經(jīng)保護能力，具有明顯的認(rèn)知和抗抑郁作用[12]。Moretti等研究發(fā)現(xiàn)大鼠全身注射丁酸后應(yīng)激行為降低，抗抑郁作用增強，進一步證實了丁酸的抗抑郁作用[13]。Perry等認(rèn)為SCFAs直接影響?zhàn)つっ庖呦到y(tǒng)，進而改變下丘腦-垂體-腎上腺軸，并且可能通過這些機制改變中樞神經(jīng)信息的傳遞[14]。胞外多糖能夠作為細(xì)胞間的識別因子，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能等。

3 益生菌在防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的應(yīng)用

目前已有多項研究報道顯示腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，此類疾病患者常伴隨著腸道菌群失調(diào)的現(xiàn)象，隨著對腸道菌群-腸-腦軸的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)機體可通過攝入益生菌以改善腸道微生物組成，從而對自閉癥譜系障礙、阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有明顯的預(yù)防與緩解作用。

3.1 自閉癥譜系障礙

自閉癥譜系障礙是一種嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其特征是社交障礙，并存在重復(fù)或刻板的行為，目前關(guān)于其病因和發(fā)病機制仍然知之甚少。自閉癥譜系障礙患者除行為異常外，在醫(yī)學(xué)上還觀察到一些并發(fā)癥，例如癲癇發(fā)作、焦慮、睡眠不足和代謝障礙[15]。Molloy等針對137 名自閉癥兒童進行研究，發(fā)現(xiàn)24%的兒童至少患有一種胃腸道癥狀，主要癥狀為腹瀉或便秘[16]。Nikolov等采用不依賴于培養(yǎng)、熒光原位雜交以及寡核苷酸探針對自閉癥譜系障礙患者的腸道菌群的優(yōu)勢菌進行檢測，并與兩個對照組（健康兄弟姐妹和非親緣健康兒童）進行了比較，發(fā)現(xiàn)自閉癥譜系障礙患者糞便菌群中的溶組織梭菌高于健康兒童[17]。Finegold等采用焦磷酸測序技術(shù)對33 例自閉癥兒童的糞便菌群進行檢測，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重自閉癥兒童的糞便中脫硫弧菌和普通擬桿菌的數(shù)量顯著增加[18]。Hsiao等研究發(fā)現(xiàn)脆弱擬桿菌糾正母體免疫激活小鼠的腸道通透性，改變微生物組成，并改善與自閉癥譜系障礙有關(guān)的行為，包括交流、行為刻板以及焦慮等[19]。研究發(fā)現(xiàn)補充羅伊氏乳桿菌的小鼠同樣表現(xiàn)出胃腸道通透性和行為表現(xiàn)的改善[20]。

3.2 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是一種以記憶喪失、對日常生活和行為產(chǎn)生障礙的慢性、進行性、中樞神經(jīng)退行性疾病。目前，阿爾茨海默病被認(rèn)為是老年人中最常見的癡呆形式[21]。阿爾茨海默病除了表現(xiàn)出癡呆的癥狀外，在病理學(xué)上，可以根據(jù)腦β淀粉樣蛋白異常沉積或下游神經(jīng)元變性或損傷來作為診斷阿爾茨海默病的標(biāo)記物[22]。Harach等在研究中發(fā)現(xiàn)腸道菌群參與腦β淀粉樣變性的發(fā)展，腸道微生物可以生成淀粉樣蛋白，與對照阿爾茨海默病小鼠相比，無菌阿爾茨海默病小鼠中腦β淀粉樣蛋白病變數(shù)量顯著降低；對糞便樣本細(xì)菌的16S rRNA基因測序顯示，常規(guī)飼養(yǎng)的阿爾茨海默病小鼠腸道微生物群落與健康的野生型小鼠相比發(fā)生了顯著的變化[23]。Akbari等評估了益生菌在阿爾茨海默病患者中的作用，將60 例阿爾茨海默病患者隨機分為兩組：實驗組患者每日飲用含嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、雙歧雙歧桿菌和發(fā)酵乳桿菌的牛奶，對照組給予相同質(zhì)量的普通牛奶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補充益生菌組患者的學(xué)習(xí)記憶能力明顯高于對照組[24]。Tillisch等進行了一項隨機對照臨床實驗，以評估益生菌在調(diào)節(jié)大腦活動方面的作用，發(fā)現(xiàn)補充含益生菌（動物雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌、保加利亞乳桿菌）的發(fā)酵乳制品女性大腦中參與感覺、情感（如軀體感覺皮層、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和腦島）的特定腦區(qū)域活動明顯降低，這些發(fā)現(xiàn)支持了益生菌能夠激活參與中樞神經(jīng)控制情緒和感覺的大腦特定區(qū)域的假設(shè)[25]。由于被研究患者性別不同以及患者其他方面存在一定程度的個體差異，益生菌在防治阿爾茨海默病中的作用仍然需要更深入的實驗驗證。

3.3 帕金森病

帕金森病是常見于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，可以從運動特征和非運動特征兩個方面分析，運動綜合征主要表現(xiàn)在運動障礙、震顫、僵硬和姿勢不穩(wěn)等方面，非運動特征包括自主神經(jīng)和認(rèn)知功能障礙。帕金森病的病理特征為中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡，從而投射到紋狀體多巴胺含量減少，并出現(xiàn)路易小體沉積[26]。研究表明多達(dá)80%的帕金森病患者出現(xiàn)胃腸功能障礙的情況，尤其是便秘，且該情況發(fā)生在運動癥狀出現(xiàn)之前[27-28]。特發(fā)性便秘是帕金森病的最大危險因素之一[28]。腸神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性改變與胃腸道轉(zhuǎn)運時間延長和便秘有關(guān)[29]。Scheperjans等采用焦磷酸測序法對細(xì)菌16S rRNA基因V1～V3區(qū)域進行測序，通過對比72 例帕金森病患者和72 例正常人的糞便微生物，發(fā)現(xiàn)帕金森病患者糞便中普雷沃氏菌科的豐度平均降低77.6%；腸桿菌科的相對豐度與帕金森患者的平衡不穩(wěn)定性和步態(tài)困難嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)表明腸道菌群在帕金森病患者中發(fā)生變化并與運動表型有關(guān)[30]。Barichella等讓120 位帕金森病患者分別服用含益生元、益生菌的發(fā)酵乳和安慰劑，發(fā)現(xiàn)服用含有益生菌和益生元的發(fā)酵乳的帕金森病便秘患者完整排便的發(fā)生頻率均顯著高于對照組，益生菌明顯改善帕金森病患者便秘的癥狀[31]。

3.4 抑郁癥

抑郁癥是一種嚴(yán)重的情感障礙性疾病，嚴(yán)重抑郁癥是引起患者自殺的主要原因之一，大約60%的自殺者患有抑郁癥或其他情緒障礙[32]。抑郁癥主要表現(xiàn)為持久的情緒低落、對日常令人愉快的事情失去興趣，重則表現(xiàn)出嚴(yán)重的自殺傾向[33]。Wang Yan等認(rèn)為腸道菌群的變化可以通過炎癥反應(yīng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸、神經(jīng)遞質(zhì)的信號傳遞來影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生化特性，從而誘發(fā)焦慮、抑郁等行為[34]。腸道菌群的變化會影響人體免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，使機體長期處于炎癥狀態(tài)，小膠質(zhì)細(xì)胞功能下降，促炎細(xì)胞因子水平升高，抗炎細(xì)胞因子水平下降[26]。Goshen等驗證腦內(nèi)促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1水平升高會影響抑郁癥的各個方面，包括行為癥狀、腎上腺皮質(zhì)激活和神經(jīng)發(fā)生減少，此外，5-羥色胺、GABA作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可以參與調(diào)節(jié)機體情緒，當(dāng)其水平下降時，便會引發(fā)機體抑郁[35]。最近Zheng等發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）患者的腸道微生物組β-多樣性與健康對照組顯著不同，在MDD患者腸道中放線菌數(shù)量較多，而擬桿菌數(shù)量相對較少，擬桿菌數(shù)量的減少與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)[36]。目前，很多實驗已經(jīng)證明益生菌能夠抑制應(yīng)激所導(dǎo)致的抑郁：口服鼠李糖乳桿菌和瑞士乳桿菌可以通過使皮質(zhì)酮水平恢復(fù)正常，以改善母體分離誘導(dǎo)的抑郁癥[37]；瑞士乳桿菌和長雙歧桿菌通過減少促炎細(xì)胞因子數(shù)量和恢復(fù)腸道屏障完整性來共同改善心梗后抑郁癥[6]；在大鼠強迫游泳實驗和母體分離模型實驗中發(fā)現(xiàn)，嬰兒雙歧桿菌可以通過促炎細(xì)胞因子的減弱、色氨酸代謝以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)以減輕大鼠應(yīng)激誘發(fā)的抑郁行為[38-39]。以上現(xiàn)象表明腸道菌群的變化可能會誘發(fā)機體抑郁等行為，未來益生菌可能會成為防治抑郁癥的手段之一，這些證據(jù)將會為治療抑郁等情感障礙疾病提供潛在的新途徑。

3.5 多發(fā)性硬化癥

MS是一種慢性、炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，導(dǎo)致脫髓鞘和神經(jīng)變性。由脫髓鞘病變引起的MS癥狀可出現(xiàn)全身癥狀，例如疲憊、麻木、平衡或協(xié)調(diào)喪失、眩暈、視力減退、頭暈、疼痛、膀胱和腸功能障礙以及抑郁癥[40]。隨著對腦-腸軸的研究越來越深入，Joscelyn等認(rèn)為腸道菌群可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥脫髓鞘疾病的炎癥介導(dǎo)因子，尤其是多發(fā)性硬化[41]。研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)緩解型MS（relapsing-remitting MS，RRMS）患者與正常人具有不同數(shù)量的厚壁菌、擬桿菌和變形菌，厚壁菌數(shù)量明顯減少，而其他產(chǎn)生丁酸鹽的菌（Butyricimonas）數(shù)量也同樣減少，丁酸鹽具有抗炎特性，因此MS患者中此類物質(zhì)的減少可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生[42]。Tremlett等同樣在兒童MS患者的腸道菌群中發(fā)現(xiàn)與感染和炎癥相關(guān)的志賀菌屬，埃希氏菌屬和梭菌屬均增多，而真桿菌屬和棒狀桿菌屬減少[43]。目前，實驗證實益生菌作為自身免疫調(diào)節(jié)劑，對MS具有一定的干預(yù)作用：實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）為研究MS的動物模型，Kwon等對EAE誘導(dǎo)前的小鼠進行口服3 周IRT5（5 種益生菌的混合物）處理，持續(xù)至實驗結(jié)束，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IRT5能夠明顯抑制EAE的發(fā)病率[44]；另外，有研究者用IRT5益生菌治療正在誘導(dǎo)EAE的小鼠，發(fā)現(xiàn)可以延遲疾病的發(fā)生，IRT5益生菌通過抑制促炎細(xì)胞-輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）1和Th17極化，同時誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10生成[45]。MS患者腸道內(nèi)某些分類群（如乳桿菌屬）與健康對照者相比呈現(xiàn)減少的趨勢，Tankou等發(fā)現(xiàn)服用益生菌vsl 3可增加MS患者腸道內(nèi)乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、鏈球菌屬的豐度[46]。益生菌組合可調(diào)節(jié)MS患者腸道菌群組成，抑制炎癥反應(yīng)，改善患者的癥狀。

4 結(jié) 語

綜上所述，腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著緊密的聯(lián)系，腸道菌群可通過直接或間接的途徑影響嚙齒動物的大腦發(fā)育與行為，對機體健康產(chǎn)生重要的影響。隨著對腸道菌群-腸-腦軸研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)益生菌可通過迷走神經(jīng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)、微生物代謝產(chǎn)物等途徑調(diào)節(jié)腸道菌群組成，從而緩解神經(jīng)性疾病。臨床實驗已經(jīng)證實通過益生菌、益生元以及糞菌移植治療可以調(diào)節(jié)腸道菌群組成，有效改善嚙齒動物的抑郁癥、自閉癥等神經(jīng)性疾病，目前，已知可用于防治神經(jīng)性疾病的益生菌種類較為匱乏，大部分屬于乳酸菌屬；其次，腸道菌群的復(fù)雜性以及研究方法上的困難性使得對于腸道菌群的臨床研究較少，其參與機體代謝以及相互作用的機制尚未明確。因此，研究開發(fā)新的具有益生功能的微生物具有重要的意義，未來微生態(tài)治療改善腸道菌群將成為防治神經(jīng)性疾病的新措施。