中藥安全與風(fēng)險(xiǎn)管理：從被動(dòng)應(yīng)對(duì)到主動(dòng)防控

費(fèi)菲

編者按：近年來(lái)，有關(guān)中藥不良反應(yīng)的報(bào)道頻頻見(jiàn)諸于媒體，引發(fā)了人們對(duì)中藥安全性問(wèn)題的普遍關(guān)注和擔(dān)憂，為中醫(yī)藥臨床安全用藥與中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展造成了不利影響。在新形勢(shì)下，如何看待我國(guó)中藥安全性的形勢(shì)及問(wèn)題？如何為人們健康美好生活需求提供更加安全、高效的中藥產(chǎn)品及服務(wù)，讓中醫(yī)藥為實(shí)現(xiàn)健康中國(guó)夢(mèng)做出更大的貢獻(xiàn)？這是新時(shí)代中醫(yī)藥科技工作者必須認(rèn)真思考和回答的重大課題。以肖小河研究員為代表的一批具有全球視野的中醫(yī)藥人銳意創(chuàng)新，以解決中藥安全性問(wèn)題為己任，開(kāi)拓性建立中草藥科學(xué)評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)防控技術(shù)體系，搭建國(guó)際傳統(tǒng)藥物安全用藥信息交流與共享協(xié)作平臺(tái)，推動(dòng)中藥安全與風(fēng)險(xiǎn)管理從被動(dòng)應(yīng)對(duì)向主動(dòng)防控轉(zhuǎn)變，進(jìn)而為構(gòu)建未來(lái)人類健康維護(hù)體系創(chuàng)造性和建設(shè)性地貢獻(xiàn)中醫(yī)藥的智慧和力量。

在人類歷史進(jìn)程中，傳統(tǒng)藥物為人類防病治病和繁衍生息做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)，其安全性和有效性均得到了歷史的檢驗(yàn)。但是，隨著傳統(tǒng)藥物在全球范圍內(nèi)應(yīng)用日益廣泛，傳統(tǒng)藥物的安全用藥問(wèn)題也出現(xiàn)了新情況、新問(wèn)題和新挑戰(zhàn)。為此，2018年9月，國(guó)際知名的藥物性肝損傷與安全用藥專家齊聚北京，參加第二屆臨床中藥學(xué)大會(huì)暨CHINA-CIOMS藥物性肝損傷評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)防控圓桌會(huì)議，就傳統(tǒng)藥物肝損傷與安全用藥問(wèn)題進(jìn)行了深入研討并形成廣泛共識(shí)。與會(huì)專家一致認(rèn)為，務(wù)必與時(shí)俱進(jìn)地看待中藥安全性形勢(shì)和問(wèn)題，與時(shí)俱進(jìn)地加強(qiáng)中藥安全性建設(shè)。同時(shí)在本次會(huì)議上，中國(guó)藥學(xué)會(huì)臨床中藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)、國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)（ CIOMS）等國(guó)內(nèi)外18個(gè)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)布了《傳統(tǒng)藥物安全用藥北京宣言》，發(fā)起成立了傳統(tǒng)藥物安全用藥研究國(guó)際合作聯(lián)盟，聯(lián)盟主席由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心（原302醫(yī)院）全軍中醫(yī)藥研究所所長(zhǎng)肖小河研究員和美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（ AASLD）藥物肝毒性研究組主席Victor Navarro教授共同擔(dān)任，聯(lián)盟秘書(shū)處設(shè)在全軍中醫(yī)藥研究所。

近年來(lái)，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心/全軍中醫(yī)藥研究所在中草藥肝損傷科學(xué)評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)防控研究方面取得了令人矚目的成就，領(lǐng)銜制定了中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，頒布后在全國(guó)及國(guó)際廣泛推廣，成功用于近百種中草藥及相關(guān)制劑的安全性評(píng)價(jià)，為解決國(guó)際傳統(tǒng)藥物安全用藥難題提供了“中國(guó)方案”。

日前，肖小河研究員接受《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》專訪，就如何看待我國(guó)中藥安全性的形勢(shì)、如何加強(qiáng)中藥安全性建設(shè)等系列問(wèn)題，給出了科學(xué)權(quán)威的答案。

一、客觀認(rèn)識(shí)我國(guó)中藥安全性形勢(shì)和問(wèn)題：四個(gè)“與時(shí)俱進(jìn)”

《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》：近幾年，隨著中藥在全世界得到廣泛應(yīng)用，也出現(xiàn)了一些有關(guān)中藥不良反應(yīng)的報(bào)道，引起了人們對(duì)中藥的合理應(yīng)用和安全性問(wèn)題的普遍關(guān)注。您是如何看待當(dāng)今中藥安全性形勢(shì)和問(wèn)題的？

肖小河：雖然中藥在安全性方面存在不少問(wèn)題，但總體來(lái)說(shuō)，當(dāng)今中藥安全性形勢(shì)是穩(wěn)定的、可控的和向好的。進(jìn)入新時(shí)代，中醫(yī)藥發(fā)展迎來(lái)“天時(shí)地利人和”的大好局面，在這樣的發(fā)展態(tài)勢(shì)下，我們認(rèn)為應(yīng)該與時(shí)俱進(jìn)地審視中藥安全性的形勢(shì)和問(wèn)題，科學(xué)構(gòu)建新時(shí)代的中藥安全觀，尋求有針對(duì)性的安全風(fēng)險(xiǎn)防控對(duì)策，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)及中醫(yī)藥事業(yè)的科學(xué)發(fā)展[肖小河.與時(shí)俱進(jìn)，加強(qiáng)中藥安全性建設(shè).中國(guó)中醫(yī)藥報(bào)，2018-07-16]。

中醫(yī)藥科技發(fā)展和藥品監(jiān)管體系日趨完善，助力中藥安全性問(wèn)題發(fā)現(xiàn)和解決

隨著人們對(duì)藥品安全性問(wèn)題認(rèn)識(shí)的不斷深化、醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，我國(guó)已建立了覆蓋全國(guó)的藥品安全性與質(zhì)量監(jiān)管體系，加之社會(huì)輿論和媒體的傳播與監(jiān)督，使包括中藥在內(nèi)的藥品安全性問(wèn)題，比以往任何時(shí)期更容易發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、披露問(wèn)題、處置問(wèn)題，也說(shuō)明我國(guó)社會(huì)治理水平在大步前進(jìn)。拿中藥質(zhì)量來(lái)說(shuō)，歷史上由于分類鑒定水平的限制，來(lái)源于不同科、不同屬、不同種的中藥常混淆使用，同名異物、異物同名現(xiàn)象嚴(yán)重，加大了臨床用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。如惹出腎衰竭不良反應(yīng)事件的龍膽瀉肝丸，就是因?yàn)殄e(cuò)用關(guān)木通代替木通使用而造成的。另外值得特別指出的是，隨著三七產(chǎn)品的熱銷，近年來(lái)由三七的偽品——“土三七”即菊三七引起的肝損傷病例劇增，甚至躍居單味中草藥引起肝損傷之首，且不良結(jié)局率高，廣大群眾和有關(guān)機(jī)構(gòu)應(yīng)予以高度關(guān)注。而現(xiàn)在形勢(shì)完全不一樣了，不僅科、屬、種乃至亞種、變種都能夠?qū)崿F(xiàn)準(zhǔn)確鑒定，且個(gè)別指標(biāo)的細(xì)微差異均能精準(zhǔn)地檢測(cè)辨識(shí)。藥品安全性監(jiān)測(cè)更是如此，中藥有無(wú)毒副反應(yīng)，有怎樣的毒副反應(yīng)，如何發(fā)現(xiàn)、如何上報(bào)、如何處置、如何防范，在20世紀(jì)90年代以前，相關(guān)的監(jiān)測(cè)體系和上報(bào)渠道是欠缺的、低效的，現(xiàn)在則大為改善了。

基于我國(guó)日趨完善的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)體系，近年來(lái)包括中藥在內(nèi)的藥品不良反應(yīng)上報(bào)頻數(shù)在增加，但這并不代表中藥安全性形勢(shì)越來(lái)越嚴(yán)重。早前有文章和媒體稱，中藥是中國(guó)大陸藥源性肝損傷的首要原因，但是近年來(lái)研究證實(shí)，中藥引起的肝損傷僅占全部藥物性肝損傷20%左右，否定了一度廣為流傳的誤導(dǎo)性結(jié)論。中藥安全性問(wèn)題既不要小視，但也不要夸大，實(shí)事求是是關(guān)鍵。為進(jìn)一步明確我國(guó)藥物安全形勢(shì)，特別是中藥安全性問(wèn)題，有必要開(kāi)展全國(guó)性的藥源性損害摸底調(diào)查，建立全國(guó)性專業(yè)化的臨床一科研一監(jiān)管協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥源性損害的形勢(shì)及動(dòng)態(tài)變化，必要時(shí)進(jìn)行預(yù)警。

及時(shí)有效地發(fā)現(xiàn)和上報(bào)藥品不良反應(yīng)，對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)并不是一件壞事，而是有助于全面、客觀、準(zhǔn)確了解中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)“家底”，科學(xué)制定中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)防控對(duì)策，最大限度地保證臨床醫(yī)師和患者安全用藥，最大限度地規(guī)避中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)，從而使企業(yè)在應(yīng)對(duì)中藥不良事件/反應(yīng)時(shí)處于更加積極主動(dòng)的地位。

但令人遺憾的是，目前臨床使用的中成藥不少已經(jīng)生產(chǎn)了十幾年、幾十年乃至上千年，但其不良反應(yīng)至今仍為“尚不明確”，導(dǎo)致臨床醫(yī)師和患者在安全風(fēng)險(xiǎn)防控方面無(wú)從下手，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)也不容易將其與用藥關(guān)聯(lián)確證。相比之下，化學(xué)藥和生物藥甫一上市，其不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)等安全用藥警戒信息就十分詳盡，有助于臨床醫(yī)師和患者預(yù)測(cè)或規(guī)避藥品的不良反應(yīng)，即使出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，也不會(huì)引起軒然大波，這種做法值得中藥企業(yè)好好學(xué)習(xí)和借鑒。

新時(shí)代人們健康安全意識(shí)更高了，呼喚更安全高效的優(yōu)質(zhì)中藥產(chǎn)品

改革開(kāi)放以來(lái)，我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)取得了巨大發(fā)展和進(jìn)步，當(dāng)今我國(guó)不再是缺醫(yī)少藥的時(shí)代，藥品食品安全監(jiān)管已進(jìn)入“四個(gè)最嚴(yán)”（最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問(wèn)責(zé)）時(shí)代，中藥產(chǎn)品的安全性和有效性應(yīng)該有更高的標(biāo)準(zhǔn)和要求，否則會(huì)有被市場(chǎng)淘汰的風(fēng)險(xiǎn)。

正因?yàn)槿绱?，一些質(zhì)量安全性難以保證或獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡欠佳的中藥相繼被限制使用，甚至被淘汰出市場(chǎng)。如誕生在抗日戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期的我國(guó)“功勛”注射劑——柴胡注射液，因不良反應(yīng)報(bào)道較多，相對(duì)于現(xiàn)有的可替代藥品來(lái)說(shuō)，對(duì)兒童的獲益風(fēng)險(xiǎn)不夠好，最近被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)文通報(bào)，4歲以下兒童禁用。在歷史上曾被認(rèn)為補(bǔ)益藥中的上品紫河車，因?yàn)榇嬖诓≡⑸镂廴镜劝踩燥L(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)在也被“請(qǐng)出”了國(guó)家藥典。

優(yōu)質(zhì)中藥是臨床用藥安全的重要保證，但缺少關(guān)聯(lián)臨床安全性和有效性的中藥質(zhì)量評(píng)控方法和標(biāo)準(zhǔn)一直是中藥標(biāo)準(zhǔn)化的最大痛點(diǎn)?？上驳氖牵腥A中醫(yī)藥學(xué)會(huì)組織全國(guó)相關(guān)領(lǐng)域知名專家和企業(yè)代表，以優(yōu)質(zhì)性為導(dǎo)向，以生物評(píng)價(jià)與整合控制為核心手段，于2017年制定并頒布了《中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)方法指南》，從安全性、優(yōu)效性和一致性角度為中藥優(yōu)質(zhì)性評(píng)價(jià)提供了方法學(xué)指引，亦將為促進(jìn)中藥安全合理用藥與優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)提供技術(shù)上的支持。

疾病譜和體質(zhì)譜以及用藥行為悄然改變，中藥用藥安全性風(fēng)險(xiǎn)增加

改革開(kāi)放40年來(lái)，人們生活條件大大改善，生活方式發(fā)生顯著變化，人類疾病譜和體質(zhì)譜已悄然改變，應(yīng)與時(shí)俱進(jìn)地調(diào)整中醫(yī)藥治療保健策略，否則中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)亦將增加。特別是當(dāng)今我國(guó)百姓已從食不果腹的物質(zhì)匱乏時(shí)代邁入到豐衣足食的“富營(yíng)養(yǎng)”時(shí)代，人群中痰濕、熱性體質(zhì)及病證增多，如果仍以溫?zé)岽鬅嶂访つ窟M(jìn)補(bǔ)，不僅難覓預(yù)期的治療保健效果，還可能出現(xiàn)安全性風(fēng)險(xiǎn)。如何首烏本身無(wú)明顯毒性，在正常情況下使用是安全的，但用于免疫異?；罨蜃陨砻庖咝约膊僦嗅t(yī)陰虛火旺人群時(shí)，有可能誘發(fā)免疫特異質(zhì)肝損傷。在規(guī)范化炮制基礎(chǔ)上合理用藥可以有效規(guī)避何首烏肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)今人們使用中藥的行為和目的已開(kāi)始從“中病即止”的治療性用藥向“慢病調(diào)治”的保健性用藥轉(zhuǎn)變，防病保健意識(shí)普遍增強(qiáng)，越來(lái)越多的人不僅是在生病時(shí)借助中醫(yī)藥進(jìn)行治療，在平時(shí)的養(yǎng)生防病中也非常青睞中醫(yī)藥。在這個(gè)過(guò)程中，很多人往往沒(méi)有通過(guò)專業(yè)的中醫(yī)醫(yī)師對(duì)自己的身體體質(zhì)狀況進(jìn)行準(zhǔn)確辨識(shí)，盲目地將中醫(yī)養(yǎng)生防病藥物用于自身保健，造成藥不對(duì)證、超劑量、超療程等不合理用藥機(jī)會(huì)增多，中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)亦將增加。建議遵從專業(yè)醫(yī)師建議，不要盲目保健用藥，更不要過(guò)度治療。

此外，提取工藝和給藥途徑改變也可能會(huì)增加中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)中藥多是采用水煎煮，現(xiàn)在多數(shù)采用有機(jī)溶媒提取，有機(jī)溶劑提取會(huì)增加化學(xué)成分溶出，可能增加療效，也可能增加毒副作用。傳統(tǒng)中藥以口服劑型為主，改成注射劑后，其安全性風(fēng)險(xiǎn)大增，這已是不爭(zhēng)的事實(shí)。我們欣慰地看到，即將開(kāi)展的中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作，有望為提高中藥注射劑安全性與有效性提供有力的依據(jù)和手段。

還值得注意的是，近年來(lái)海內(nèi)外流行“中醫(yī)熱”，代茶飲、酒類、保健品甚至火鍋中常常會(huì)用到中藥，一方面增加了中醫(yī)藥應(yīng)用的覆蓋面和普及性，另一方面也增加了中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)，帶來(lái)更多的不可控因素。在海外絕大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)，中草藥缺少安全合理用藥理論和經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)，且中草藥等傳統(tǒng)藥物未被納入藥品監(jiān)管范圍，其安全性和質(zhì)量監(jiān)管遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)內(nèi)水平，一旦出現(xiàn)安全性問(wèn)題，中醫(yī)藥將首當(dāng)其沖地背負(fù)起這個(gè)“黑鍋”。

科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹兴幇踩耘c風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)亟待建立，避免誤診和誤導(dǎo)

長(zhǎng)期以來(lái)，由于缺少特異性診斷指標(biāo)，再加上我國(guó)中西藥聯(lián)合用藥普遍且復(fù)雜，中藥臨床安全性評(píng)價(jià)包括藥源性肝損害主要采取“排除法”診斷，評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)往往缺少現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)、循證藥學(xué)的科學(xué)理念，也沒(méi)有很好地體現(xiàn)中醫(yī)藥特點(diǎn)，存在較普遍的“非西藥，即中藥”片面思維，誤診率和誤判率可高達(dá)50%，致使中藥肝損害等毒副反應(yīng)“冤假錯(cuò)案”時(shí)有發(fā)生，這不僅抹殺了中醫(yī)藥對(duì)人們健康所做的貢獻(xiàn)，也制約著中醫(yī)藥的發(fā)展壯大及國(guó)際化發(fā)展步伐。因此，亟需建立一套科學(xué)合理的中藥臨床用藥安全性評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)。

總之，隨著《中醫(yī)藥法》的出臺(tái)和實(shí)施，中醫(yī)藥發(fā)展政策環(huán)境的進(jìn)一步寬松，中醫(yī)藥的可及性將得到更加充分的保證，中藥安全與風(fēng)險(xiǎn)管理無(wú)疑將需要進(jìn)一步加強(qiáng)。面對(duì)中藥的安全性形勢(shì)及問(wèn)題，無(wú)論政府主管部門還是社會(huì)媒體，無(wú)論是專業(yè)人士還是普通消費(fèi)者，都應(yīng)有科學(xué)和清醒的認(rèn)識(shí)，既不要夸大，也不能輕視。

二、創(chuàng)新和發(fā)展中藥安全性評(píng)控策略：實(shí)現(xiàn)五個(gè)“重要轉(zhuǎn)變”

《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》：您曾提出“中藥安全性問(wèn)題猶如一柄‘達(dá)摩克利斯劍，一直高懸在中醫(yī)藥領(lǐng)域，危及中藥乃至整個(gè)中醫(yī)藥事業(yè)的健康持續(xù)發(fā)展”。如何盡快破解當(dāng)今我國(guó)中藥安全問(wèn)題困局，讓老祖宗留下來(lái)的中醫(yī)藥寶庫(kù)為人類健康做出更加偉大的貢獻(xiàn)？

肖小河：我認(rèn)為，破解當(dāng)今我國(guó)中藥安全性問(wèn)題面臨的困局，關(guān)鍵是要?jiǎng)?chuàng)新中藥安全性評(píng)價(jià)策略與風(fēng)險(xiǎn)防控機(jī)制，建立符合中國(guó)國(guó)情和中藥特點(diǎn)的藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)控體系，以期系統(tǒng)性地解決當(dāng)今行業(yè)領(lǐng)域所面臨的中藥安全性問(wèn)題與挑戰(zhàn)。概括起來(lái)就是盡快實(shí)現(xiàn)“五大”轉(zhuǎn)變【肖小河.“健康中國(guó)”戰(zhàn)略下的中藥安全性研究與思考.中國(guó)中藥雜志，2018】。

一是對(duì)中藥毒性的認(rèn)識(shí)從“主觀偏見(jiàn)”向“證據(jù)說(shuō)話”的方向轉(zhuǎn)變。亟需加強(qiáng)中藥安全用藥宣傳和教育，科學(xué)理性地認(rèn)識(shí)中藥的“效”與“毒”。針對(duì)某一種或某一類中藥，無(wú)論是否定其“有毒”還是肯定其“有毒”，均應(yīng)有客觀科學(xué)的證據(jù)作為支撐;同時(shí)不斷提高臨床醫(yī)師和廣大消費(fèi)者的安全用藥自覺(jué)性和自我保護(hù)意識(shí)，有效防止中藥的濫用和誤用。

二是研究對(duì)象的重點(diǎn)從傳統(tǒng)“有毒”中藥向傳統(tǒng)“無(wú)毒”中藥轉(zhuǎn)變。傳統(tǒng)“有毒”中藥，如古代文獻(xiàn)記載的“大毒”中藥，其毒性往往為具有明顯的量一時(shí)一毒關(guān)系，我們稱之為固有型毒性，臨床上一般可預(yù)測(cè)、可防控，如附子、雷公藤;而傳統(tǒng)“無(wú)毒”中藥，如何首烏及其相關(guān)制劑，其肝毒性與服用劑量、時(shí)間等無(wú)較明顯的關(guān)聯(lián)關(guān)系，具有隱匿性、偶發(fā)性，往往難預(yù)測(cè)、難防控，這類毒性往往與機(jī)體狀態(tài)有關(guān)，可稱之為特異質(zhì)型毒性。目前傳統(tǒng)“無(wú)毒”中藥安全性缺乏研究，一旦出現(xiàn)問(wèn)題往往難以有效應(yīng)對(duì)，容易引起患者及公眾誤解甚至恐慌，還有可能被某些媒體肆意炒作。因此，對(duì)于傳統(tǒng)“無(wú)毒”中藥在臨床上或?qū)嶒?yàn)室出現(xiàn)安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，應(yīng)該予以足夠的重視并加以研究。

三是研究模式和方法將從常規(guī)毒理學(xué)向“病證毒理學(xué)”轉(zhuǎn)變。不同體質(zhì)和病證（或病理）狀態(tài)下機(jī)體對(duì)藥物毒性的敏感性與耐受性及其差異規(guī)律，科學(xué)地認(rèn)知和精準(zhǔn)評(píng)價(jià)中藥毒性的相對(duì)性、易感性及可控性?！安∽C毒理學(xué)”對(duì)中藥特異質(zhì)毒性評(píng)價(jià)與防控具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

四是中藥質(zhì)量安全性保證將從化學(xué)評(píng)控為主向化學(xué)和生物評(píng)控相結(jié)合的方向轉(zhuǎn)變。針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的中藥，如臨床有肝毒性、腎毒性、心臟毒性等中藥，以及中藥注射劑，應(yīng)加快探索建立以生物毒價(jià)、生物標(biāo)志物和生物效應(yīng)表達(dá)譜等為基礎(chǔ)的中藥質(zhì)量生物評(píng)價(jià)與整合控制方法和標(biāo)準(zhǔn)，以保障中藥臨床使用的安全性。同時(shí)，對(duì)外源性有害物質(zhì)如重金屬、農(nóng)藥殘留和微生物及其毒素污染制定嚴(yán)格的控制標(biāo)準(zhǔn)，亦是不可或缺的。

五是中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)防控將從“碎片化”研究向“臨床監(jiān)測(cè)一科學(xué)評(píng)價(jià)一風(fēng)險(xiǎn)防控”一體化管理轉(zhuǎn)變。針對(duì)當(dāng)前中藥安全性評(píng)控領(lǐng)域存在的研究片段式、碎片化、難轉(zhuǎn)化等現(xiàn)象，以及中藥安全風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)難關(guān)聯(lián)、難共享、難整合等問(wèn)題.亟需建立“臨床監(jiān)測(cè)一科學(xué)評(píng)價(jià)一風(fēng)險(xiǎn)防控”一體化系統(tǒng)響應(yīng)機(jī)制和措施，構(gòu)建中藥肝毒性、腎毒性等專業(yè)化的全國(guó)性藥源性損害研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，盡快摸清我國(guó)中藥嚴(yán)重不良反應(yīng)“家底”及動(dòng)態(tài)變化，加緊制定符合中國(guó)國(guó)情和中藥特點(diǎn)的藥源性損害評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方法，系統(tǒng)地評(píng)價(jià)重點(diǎn)中藥品種的風(fēng)險(xiǎn)獲益比，實(shí)時(shí)發(fā)布權(quán)威的中藥安全性數(shù)據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)處置對(duì)策，助力政府主管部門更加科學(xué)、積極、主動(dòng)地應(yīng)對(duì)中藥安全性突發(fā)事件，避免社會(huì)各界對(duì)中藥不良反應(yīng)/事件的誤導(dǎo)和誤判，從而避免對(duì)中醫(yī)藥事業(yè)造成不必要的傷害和打擊。

三、推動(dòng)中藥安全與風(fēng)險(xiǎn)管理：從被動(dòng)應(yīng)對(duì)到主動(dòng)防控

《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》：中華民族的偉大復(fù)興，離不開(kāi)傳統(tǒng)文化中自我革新的基因。中醫(yī)藥的革新從專業(yè)內(nèi)部開(kāi)始更為高效，您曾談到中醫(yī)藥人應(yīng)該充當(dāng)舵手，有決心、勇氣和策略去推進(jìn)中醫(yī)藥的自我革新，對(duì)中藥安全和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效管理，使中醫(yī)藥惠及全球。請(qǐng)問(wèn)您團(tuán)隊(duì)近年來(lái)在這方面做了什么工作？

肖小河：綜觀當(dāng)前中藥不良反應(yīng)/事件，從品種看，涉及中藥注射劑是最多的;從靶器官損傷來(lái)看，涉及肝損傷是最多的之一。為此，我們團(tuán)隊(duì)以藥源性肝損傷為代表，開(kāi)創(chuàng)性、建設(shè)性地開(kāi)展了中藥臨床安全性系統(tǒng)研究“四部曲”，已經(jīng)取得了階段性成果：

第一，創(chuàng)建藥源性肝損傷精準(zhǔn)診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)，有效地避免誤診和漏診。

為科學(xué)防控中藥用藥安全風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，我們?cè)谟嘘P(guān)方面支持下，組織全國(guó)相關(guān)領(lǐng)域知名專家，主持制定了中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》并在國(guó)內(nèi)外推廣應(yīng)用，贏得國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制定話語(yǔ)權(quán)，領(lǐng)銜制定了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》，實(shí)現(xiàn)中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)全生命周期監(jiān)測(cè)與控制。目前，受國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)（ CIOMS）邀請(qǐng)，我們團(tuán)隊(duì)正在領(lǐng)銜《國(guó)際藥物性肝損傷防控指南》傳統(tǒng)藥物部分的起草與制定工作。

業(yè)內(nèi)外專家認(rèn)為，我們團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)藥源性肝損傷診斷“整合證據(jù)鏈法”，開(kāi)創(chuàng)性制定中草藥肝損傷評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則，建立中藥產(chǎn)品全生命周期安全性監(jiān)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)體系，是以科學(xué)精神去發(fā)展中藥，對(duì)于規(guī)范和加強(qiáng)中藥的安全性監(jiān)管具有里程碑意義，同時(shí)也為中藥安全性“正名”提供了上佳策略和手段。不放過(guò)一次風(fēng)險(xiǎn)，也不冤枉一個(gè)中藥，相信中草藥肝損傷的“冤假錯(cuò)案”從此可休矣。

第二，基本摸清了我國(guó)藥物性肝損傷的“家底”，有效避免夸大或輕視中草藥相關(guān)肝損傷。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中草藥肝損傷約占我國(guó)全部藥物性肝損傷的20% -30%。雖然中草藥不是我國(guó)嚴(yán)重藥物性肝損傷的首要原因，但中草藥肝損傷涉及的中成藥品種多且十分零散，絕大多數(shù)未有藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)警示，個(gè)別品種的風(fēng)險(xiǎn)獲益比仍不夠明確，中藥藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)防控難度大。

第三，創(chuàng)建病證毒理學(xué)評(píng)價(jià)模式和方法，有效解決傳統(tǒng)“無(wú)毒”安全性評(píng)控難題。我們以臨床真實(shí)世界為基礎(chǔ)，病證結(jié)合模型為評(píng)價(jià)載體，建立了中草藥病證毒理學(xué)的兩種模式：第一種模式是針對(duì)固有型毒性，建立基于證（?。┮涣恳粫r(shí)一毒/效關(guān)系的治療窗篩查與安全性評(píng)價(jià)模式。第二種模式是針對(duì)特異質(zhì)毒性，建立基于代謝/免疫介導(dǎo)的易感人群篩查與安全性評(píng)價(jià)模式。固有型毒性在臨床前安全性評(píng)價(jià)階段通過(guò)常規(guī)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)大多可以被發(fā)現(xiàn)，而特異質(zhì)型毒性具有隱匿性、偶發(fā)性和難以預(yù)測(cè)的特點(diǎn)，往往到臨床評(píng)價(jià)階段才被發(fā)現(xiàn)，是當(dāng)前藥物上市后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)以及導(dǎo)致藥物退市的主要原因，評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)藥物特異質(zhì)毒性是極具挑戰(zhàn)的國(guó)際性難題。常規(guī)毒理學(xué)評(píng)價(jià)模式對(duì)傳統(tǒng)“有毒”中藥的安全性評(píng)價(jià)是有效的，但是對(duì)于近年來(lái)頻發(fā)的傳統(tǒng)“無(wú)毒”中藥安全性問(wèn)題往往束手無(wú)策。傳統(tǒng)“無(wú)毒”中藥所致的肝損傷大多數(shù)與機(jī)體狀態(tài)密切相關(guān)，亟需建立基于真實(shí)世界、關(guān)聯(lián)臨床病證的中藥安全性評(píng)價(jià)體系。以臨床真實(shí)世界和病證（理）模型為基礎(chǔ)的“病證毒理學(xué)”評(píng)價(jià)模式和方法，能夠?qū)Ρ瓤坍嫴煌w質(zhì)和病證（或病理）狀態(tài)下機(jī)體對(duì)藥物毒性的敏感性與耐受性及其差異規(guī)律，科學(xué)地認(rèn)知和精準(zhǔn)評(píng)價(jià)中藥毒性的相對(duì)性、易感性及可控性?！安∽C毒理學(xué)”對(duì)中藥特異質(zhì)毒性評(píng)價(jià)與防控具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

第四，創(chuàng)建中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)綜合防控方案，“易感人群，易感物質(zhì)，合理用藥”三管齊下。以何首烏為例，我們建立了病一證一生物標(biāo)志物篩查策略和方法，用以篩查中藥（何首烏）特異質(zhì)肝損傷易感人群，現(xiàn)已從分子和基因水平找到了何首烏免疫特異質(zhì)肝損傷的易感人群;精準(zhǔn)用藥，包括有效降低中藥（何首烏）肝損傷臨床風(fēng)險(xiǎn);精準(zhǔn)評(píng)控，建立化學(xué)特征譜+風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)+生物毒價(jià)評(píng)控模式和方法，提升何首烏、補(bǔ)骨脂等中藥及制劑的質(zhì)量安全性水平;主持制定中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《何首烏及其制劑安全用藥指南》（草案）。

概括起來(lái)，我們近幾年工作的主要成效如下：促進(jìn)了業(yè)內(nèi)外人士以開(kāi)放自信的心態(tài)和科學(xué)的精神去認(rèn)識(shí)中藥安全性問(wèn)題，創(chuàng)建了中草藥肝損傷科學(xué)評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)防控技術(shù)體系，科學(xué)揭示了一些熱點(diǎn)中藥肝損傷的客觀性及成因機(jī)制，推動(dòng)了我國(guó)中藥安全與風(fēng)險(xiǎn)管理從被動(dòng)應(yīng)對(duì)走向主動(dòng)防控。

四、補(bǔ)好中藥安全性這一課，迎接更加光明的中醫(yī)藥發(fā)展前景

《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》：諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主屠呦呦研究員說(shuō)，“青蒿素是人類征服瘧疾進(jìn)程中的一小步，也是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥獻(xiàn)給人類的一份禮物。”世人不懷疑中藥的療效，但懷疑中藥的安全性，這似乎是當(dāng)今業(yè)內(nèi)外人士的共識(shí)。您認(rèn)為該如何看待目前中醫(yī)藥在國(guó)內(nèi)外的前景和挑戰(zhàn)？

肖小河：中醫(yī)藥是我國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)的特色，也是中華民族優(yōu)秀文化的重要組成部分，幾千年來(lái)為中華民族的繁衍昌盛作出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。改革開(kāi)放以來(lái)，我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)取得了巨大的發(fā)展和進(jìn)步，特別是1985年實(shí)施《新藥審批辦法》以來(lái)，一大批新藥相繼上市，其中中藥批準(zhǔn)文號(hào)6萬(wàn)余個(gè)，在有效滿足了人民群眾醫(yī)療保健需求的同時(shí)壯大了我國(guó)民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè);從醫(yī)藥產(chǎn)值來(lái)看，目前已形成中藥、化藥、生物藥三足鼎立的態(tài)勢(shì)。

進(jìn)入21世紀(jì)，人類“回歸自然”熱潮持續(xù)升溫，人類疾病譜悄然改變，以中醫(yī)藥為代表的傳統(tǒng)醫(yī)藥在國(guó)際上受到越來(lái)越廣泛的重視和青睞，以抗瘧藥物——青蒿素、白血病治療藥物——亞砷酸注射液等為代表的源自中醫(yī)藥的研究成果也獲得世界廣泛認(rèn)可。屠呦呦教授發(fā)現(xiàn)抗瘧藥物——青蒿素（artemisimn）獲得2011年美國(guó)生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)拉斯克獎(jiǎng)和2015年諾貝爾獎(jiǎng)生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)以來(lái)，中醫(yī)藥在全球引起了廣泛的關(guān)注。特別是近年來(lái)，黨中央和國(guó)務(wù)院重視中醫(yī)藥的繼承、發(fā)展和利用，舉世矚目的《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》于2017年正式頒布實(shí)施，標(biāo)志著我國(guó)中醫(yī)藥事業(yè)步入了新時(shí)代?！敖】抵袊?guó)”國(guó)家發(fā)展戰(zhàn)略的實(shí)施為中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展帶來(lái)前所未有的大好機(jī)遇。

我們呼吁加強(qiáng)中藥安全性評(píng)價(jià)研究，健全中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)管控，出發(fā)點(diǎn)和目的就是要最大限度地保護(hù)患者的生命健康及利益，促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展，科學(xué)維護(hù)中醫(yī)藥國(guó)際聲譽(yù)，而不是要抹黑、傷害中藥，更不要“因噎廢食”、規(guī)避使用中藥。所以我相信，只要補(bǔ)好中藥安全性這一課，科學(xué)理性地看待中藥安全性形勢(shì)和問(wèn)題，與時(shí)俱進(jìn)地加強(qiáng)中藥安全性建設(shè)，認(rèn)真貫徹落實(shí)習(xí)近平主席對(duì)食品藥品安全提出的“四個(gè)最嚴(yán)”要求，老祖宗留下來(lái)的中醫(yī)藥寶庫(kù)必將為人類健康事業(yè)做出更加偉大的貢獻(xiàn)。

專家小傳

肖小河研究員，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心/全軍中醫(yī)藥研究所所長(zhǎng)。兼任國(guó)家藥典委員會(huì)委員、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)常務(wù)理事、中國(guó)藥學(xué)會(huì)常務(wù)理事、中國(guó)藥學(xué)會(huì)臨床中藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員、傳統(tǒng)藥物安全用藥研究國(guó)際合作聯(lián)盟主席。首批全國(guó)中醫(yī)藥十大杰出青年、首批全軍科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、國(guó)家中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才計(jì)劃“岐黃學(xué)者”、國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者。主要從事臨床中藥學(xué)研究，在中藥臨床安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)防控等方面取得系列創(chuàng)新成果，以第一完成人獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)。主持制定國(guó)際首個(gè)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》和《中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)方法指南》，領(lǐng)銜制定國(guó)家藥監(jiān)局《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》。自主研制系列肝病藥物獲國(guó)家新藥證書(shū)和臨床批文4個(gè)。獲國(guó)際和中國(guó)發(fā)明專利授權(quán)32項(xiàng)。在國(guó)內(nèi)外權(quán)威刊物發(fā)表論文330篇（SCI收錄210篇），論文總引用超過(guò)1.1萬(wàn)次。著有《中藥現(xiàn)代研究策論》等學(xué)術(shù)專著6部。培養(yǎng)碩士和博士120名。