輻照滅菌在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑中的應(yīng)用現(xiàn)狀與思考

何雨桐 馮杰

摘 要：目前輻照滅菌技術(shù)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中的應(yīng)用越來(lái)廣泛，但研究工作尚不充分，生產(chǎn)配制過(guò)程問(wèn)題較多，本文總結(jié)了近年來(lái)輻照滅菌在中藥中的研究情況，結(jié)合國(guó)家相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，思考醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑使用輻照滅菌技術(shù)的基本要求和需要關(guān)注的重點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑；輻照滅菌；中藥制劑

中圖分類(lèi)號(hào)：R95 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1671-2064（2019）11-0191-02

0 引言

輻照滅菌法是近年來(lái)發(fā)展的一種新的消毒滅菌工藝，因其價(jià)廉、節(jié)能，速度快，時(shí)間短，穿透力強(qiáng)，操作簡(jiǎn)單，可在常溫下消毒滅菌而較少破壞易揮發(fā)成分及熱敏性物質(zhì)等優(yōu)勢(shì)，在食品、醫(yī)療器械滅菌等領(lǐng)域得到了廣泛運(yùn)用。本文梳理了輻照滅菌在醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題，并收集了一些輻照技術(shù)的研究應(yīng)用情況，旨在指導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)合理研究和使用輻照滅菌技術(shù)

1 輻照滅菌在醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中的應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 新制劑注冊(cè)

近期我們?cè)谏陥?bào)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑品種中，頻繁出現(xiàn)了使用60Co-輻照滅菌技術(shù)的情況。如藥材直接粉碎入藥制成散劑、膠囊劑等采用60Co-輻照對(duì)藥粉或最終產(chǎn)品進(jìn)行滅菌；未添加防腐劑的液體制劑，采用60Co-輻照對(duì)灌裝后成品進(jìn)行滅菌；部分藥材粉碎入藥的外應(yīng)軟膏劑，采用60Co-輻照對(duì)分裝后成品進(jìn)行滅菌。然而在工藝研究過(guò)程中，僅以滅菌效果為考察指標(biāo)，沒(méi)有對(duì)輻照劑量及輻照前后有效成分的變化情況及安全性、有效性等進(jìn)行深入研究。

1.2 已批準(zhǔn)制劑的工藝變更

在與制劑注冊(cè)相關(guān)的核查工作中，我們也發(fā)現(xiàn)了一些問(wèn)題：一些批準(zhǔn)較早的制劑品種，原制劑工藝中并沒(méi)有殺菌工序，隨著制劑產(chǎn)品衛(wèi)生學(xué)要求的提高，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制場(chǎng)所的環(huán)境控制水平較低，為使最終產(chǎn)品符合衛(wèi)生學(xué)檢驗(yàn)要求，增加了輻照滅菌工序，未做相應(yīng)的變更研究，也未查到相應(yīng)記錄。

1.3 日常配制生產(chǎn)

據(jù)目前了解到的情況，運(yùn)用輻照技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)均將該工序委托給專(zhuān)業(yè)輻照機(jī)構(gòu)完成，受產(chǎn)品量小，品種較多的影響，很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)輻照過(guò)程的監(jiān)控較為缺乏，也較難收集到每批產(chǎn)品的輻照量等相關(guān)參數(shù)的執(zhí)行情況。同時(shí)一些相關(guān)文獻(xiàn)也指出照劑量超標(biāo)、過(guò)量照射、重復(fù)照射等都是在實(shí)際運(yùn)用中較常出現(xiàn)的問(wèn)題。

2 輻照滅菌技術(shù)的研究和應(yīng)用

2.1 輻照滅菌技術(shù)應(yīng)用歷史

輻照滅菌技術(shù)于1943年美國(guó)從事“射線對(duì)漢堡包處理”的研究開(kāi)始，1970年開(kāi)始由聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織和國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)主持，世界衛(wèi)生組織參加，制定了一系列國(guó)際合作研究，并在1980年得出結(jié)論：輻照食品的輻照劑量在10kGy以下時(shí)，不需要進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)。

經(jīng)歷了多年的研究后，歐盟對(duì)輻照食品的態(tài)度仍相對(duì)謹(jǐn)慎：目前僅允許藥草、香料和植物調(diào)味料等物質(zhì)的輻照處理，同時(shí)要求對(duì)健康沒(méi)有危害；不作為替代衛(wèi)生措施的手段等。日本在1972年批準(zhǔn)土豆輻照抑制發(fā)芽，此后多年一直沒(méi)有批準(zhǔn)其他食品的輻照處理。

我國(guó)1986年出臺(tái)了《輻照食品衛(wèi)生管理規(guī)定（暫行）》，1996年頒布《輻照食品衛(wèi)生管理辦法》，允許糧食、蔬菜、水果、肉及肉制品、干果、調(diào)味品等6大類(lèi)食品的輻照處理并制定了相應(yīng)劑量標(biāo)準(zhǔn)。2015年版《中國(guó)藥典》收錄了“輻照滅菌法”，醫(yī)療器械、容器、生產(chǎn)輔助用品及不受輻射破壞的原料藥及成品可用該技術(shù)進(jìn)行滅菌。

2.2 輻照技術(shù)在制藥領(lǐng)域的研究情況

中藥材多來(lái)源于農(nóng)產(chǎn)品，微生物污染在所難免，60Co-輻照滅菌成本低，穿透力強(qiáng)，可直接對(duì)包裝好的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌，故逐漸成為首選的滅菌方法。然而藥品與食品不同，藥品的質(zhì)量側(cè)重于其療效而非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，療效依賴于藥品的物質(zhì)基礎(chǔ)，輻照滅菌對(duì)藥物內(nèi)在成分是否有影響，是否產(chǎn)生有毒物質(zhì)等，均需經(jīng)過(guò)科學(xué)的研究和深入的探討方能確定，故我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)輻照滅菌技術(shù)的運(yùn)用始終持謹(jǐn)慎態(tài)度。然而醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中能夠詳細(xì)研究輻照滅菌的情況較少，我們收集了一些輻照滅菌在藥材、飲片和制劑領(lǐng)域的研究情況：

2.2.1 化學(xué)成分研究

部分藥材、飲片或制劑產(chǎn)品，經(jīng)一定劑量的60Co-輻照后，其化學(xué)成分變化不明顯，如：對(duì)黃芩和南星飲片進(jìn)行輻照，分別比較經(jīng)過(guò)25kGy的輻照前后飲片有效成分黃芩苷和總黃酮的含量，二者所含有效成分均無(wú)顯著變化[1]；小兒清肺丸在輻照劑量不超過(guò)6kGy時(shí)，葫蘆素B、葫蘆素E、白花前胡甲素、白花前胡乙素、白花前胡素E五個(gè)成分變化均不顯著[2]。

但某些藥物成分經(jīng)60Co-輻照后是有明顯變化的，如：經(jīng)60Co-γ射線常規(guī)劑量輻照前后的大黃飲片，蘆薈大黃素、大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚的含量都較原藥材含量有所下降，其中以大黃素甲醚損失最大，而蘆薈大黃素?fù)p失較少[3]；龍膽飲片經(jīng)5、8、10kGy3種輻照劑量輻照前后，龍膽苦苷的含量均有明顯變化[4]。

部分藥物成分隨受輻照劑量的增加，其變化程度也增加，如：但輻照劑量會(huì)對(duì)川貝藥材某些組分的含量有不同程度的影響[5]；用60Co-γ射線照射丹參飲片，在輻照劑量不超過(guò)5kGy時(shí)，丹參素、原兒茶醛、迷迭香酸和丹酚酸B等組分含量無(wú)顯著變化，輻照劑量為10kGy時(shí)，丹參素、原兒茶醛和迷迭香酸三種組分含量顯著降低[6]。

2.2.2 生物活性研究

有的中藥制劑或飲片經(jīng)60Co-輻照，其生物活性不受影響，如：用5kGy的60Coγ-射線對(duì)活血通脈膠囊進(jìn)行輻照滅菌試驗(yàn)，抗凝活性成分水蛭素含量在輻照前后無(wú)差異[7]。

有的藥物，其生物活性受輻照劑量的影響較大，如：5kGy及以下劑量的γ射線輻照不影響枸杞多糖的免疫調(diào)節(jié)作用，而10kGy的輻照有一定影響[8]。

2.2.3 安全性研究

目前用于藥品輻射輻照原不直接接觸藥品，因此不存在輻照的殘留，不會(huì)產(chǎn)生感生放射性。

當(dāng)劑量小于10kGy時(shí)輻照對(duì)大多數(shù)藥材中有效成分的影響可以忽略不計(jì)，而藥材中有效成分的輻解受含水量影響：含水量大時(shí)，有效成分輻解較嚴(yán)重，目前已鑒定的輻解產(chǎn)物并未發(fā)現(xiàn)對(duì)人體有毒。然而由于對(duì)輻解產(chǎn)物的研究涉及品種較少[9]，現(xiàn)有的絕大部分工作中沒(méi)有對(duì)輻解產(chǎn)物的鑒定工作，對(duì)輻解產(chǎn)物的定量數(shù)據(jù)及安全性研究還有待進(jìn)一步深入。

2.2.4 滅菌效果研究

影響輻照滅菌效果的因素主要有菌種、劑型、菌量、輻照劑量四個(gè)方面。含菌量越大，達(dá)到滅菌效果所需的輻照劑量越高；不同菌種，或同一菌株的不同發(fā)育階段的抗輻射性也不同，因此在選擇輻照劑量是不僅需要考慮藥品初始染菌量，更應(yīng)注意所需殺滅菌種的類(lèi)別。一般做工藝研究確定輻照劑量時(shí)通常會(huì)選擇抗輻射較強(qiáng)的短小芽孢桿菌作為電離輻射滅菌的指示菌，以保證輻照滅菌的質(zhì)量[10]。不同藥物劑型存在含水量、含氧量、介質(zhì)、密度、微生物存活條件等因素差異，對(duì)所需的輻照劑量有明顯的影響：相同輻照劑量下，滅菌效果以粉劑、散劑、原料藥較理想，這是因?yàn)樯鲜鰩追N劑型含水量低，密度小，射線容易穿透。同時(shí)輻照產(chǎn)品的體積越大，輻照劑量的不均勻度越大。輻照效果也會(huì)降低。

2.3 我國(guó)法規(guī)對(duì)輻照滅菌藥品的要求

我國(guó)原衛(wèi)生部于1997年發(fā)布了《鈷60-輻照中藥滅菌劑量標(biāo)準(zhǔn)》（內(nèi)部試行），明確60Co-輻照僅是中藥滅菌的輔助手段，并規(guī)定了中藥輻照滅菌時(shí)最大吸收劑量：散劑3kGy，片劑3kGy，丸劑5kGy，中藥原料粉6kGy；允許輻照中藥材品種共198中，允許低計(jì)量輻照中藥材品種5種：含有紫菀、錦燈籠、乳香、天竺黃和補(bǔ)骨脂，對(duì)含有一種或一種以上者5中藥材的輻照滅菌最大劑量不超過(guò)3kGy；不允許輻照中藥材品種2種：秦艽、龍膽。然而該標(biāo)準(zhǔn)多年來(lái)僅為內(nèi)部試行標(biāo)準(zhǔn)，并未正式實(shí)施。

在2005年版《中國(guó)藥典》收載中藥微生物限度要求以后，一部分企業(yè)為降低生產(chǎn)成本，簡(jiǎn)化或省略了藥材清洗、炮制等前處理過(guò)程，導(dǎo)致中藥含菌量嚴(yán)重超標(biāo)，最終將輻照滅菌作為中藥滅菌的主要甚至唯一手段。而輻照加工過(guò)程大多委托輻照單位進(jìn)行，對(duì)輻照工序的管理相對(duì)薄弱。為指導(dǎo)和規(guī)范輻照技術(shù)在中藥滅菌中的正確應(yīng)用，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年發(fā)布了《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》。以“安全、有效、穩(wěn)定”為核心思想，要求通過(guò)研究來(lái)說(shuō)明輻照滅菌對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)的影響，必要時(shí)要采用與適應(yīng)癥相關(guān)的藥效學(xué)指標(biāo)，詳細(xì)闡述其必要性，科學(xué)性和合理性。同時(shí)明確由于中藥復(fù)方成分復(fù)雜，為避免對(duì)最終產(chǎn)品產(chǎn)生的不確定性影響，輻照滅菌針對(duì)藥材、飲片及原料細(xì)粉，而非最終產(chǎn)品。

3 對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑使用輻照滅菌技術(shù)的思考

整體而言，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑品種對(duì)于輻照滅菌的研究都較為缺乏，而現(xiàn)有研究表明由于輻射滅菌的使用存在一定的局限性，有的藥材即使在輻照劑量較低的情況下也可能發(fā)生變化，因此使用輻照滅菌時(shí)應(yīng)慎重，不宜作為首選的滅菌方法。

3.1 優(yōu)選微生物控制方法

大多數(shù)中藥產(chǎn)品，尤其是醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑產(chǎn)品，多為非無(wú)菌制劑，在微生物的控制要求相對(duì)較低，在生產(chǎn)配制中的揀選、清潔、炮制等過(guò)程均可作為降低微生物負(fù)載的手段。因此醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，尤其是可按傳統(tǒng)工藝備案的制劑品種，輻照滅菌不能作為首選的滅菌方法，而應(yīng)以清潔、炮制等在各生產(chǎn)配制環(huán)節(jié)設(shè)置的降低微生物負(fù)載的措施為基礎(chǔ)；根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)優(yōu)選控制微生物的方法；通過(guò)選用恰當(dāng)?shù)陌b材料和容器，控制水分、儲(chǔ)存條件等多方面協(xié)同控制產(chǎn)品的微生物限度。

3.2 采用輻照滅菌是應(yīng)充分做好基礎(chǔ)研究

如確需采用輻照滅菌，應(yīng)按《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求開(kāi)展研究。工藝研究應(yīng)考慮微生物含量、微生物種群、水分含量、產(chǎn)品密度、輻照劑量、產(chǎn)品裝載模式、輻照均勻度等影響因素。通常輻照劑量越大，滅菌效果越好，但對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)品影響的可能也越大。中藥的輻照旨在消毒殺菌，而非滅菌，因此應(yīng)從滅菌的效果和藥品的有效性、安全性等方面綜合考慮而確定最佳輻照劑量和相關(guān)參數(shù)；在確定的輻照工藝條件下，對(duì)中藥成分在輻照滅菌前后的變化進(jìn)行充分研究，比較輻照前后產(chǎn)品在藥效學(xué)、毒理學(xué)方面發(fā)生的變化，以說(shuō)明采用輻照滅菌的合理性[11]。

3.3 輻照過(guò)程應(yīng)納入質(zhì)量管理體系

目前，輻照滅菌工序均為委托輻照加工單位進(jìn)行，如何保障產(chǎn)品按工藝研究所確定的最佳輻照參數(shù)進(jìn)行輻照就成為實(shí)際生產(chǎn)中的重點(diǎn)問(wèn)題。因此要將委托生產(chǎn)納入質(zhì)量管理體系，建立配套的管理制度和可行的監(jiān)控措施，嚴(yán)控過(guò)量照射和重復(fù)照射，才能做到研究和生產(chǎn)的無(wú)縫結(jié)合，降低輻照滅菌過(guò)程中潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 加強(qiáng)臨床觀察

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的使用范圍較集中，依從性相對(duì)較好，在臨床觀察方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的臨床觀察，可對(duì)相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行有效性、安全性的長(zhǎng)期監(jiān)控，將為該技術(shù)的客觀評(píng)價(jià)或推廣應(yīng)用提供良好的數(shù)據(jù)支撐。

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