治療兩舯罕見(jiàn)病的依庫(kù)珠單抗

羅勤

2018年9月4日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局以臨床急需納入優(yōu)先審評(píng)程序，豁免注冊(cè)臨床試驗(yàn)，批準(zhǔn)依庫(kù)珠單抗注射液（ Eeulizumab Injection）進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，用于治療成人和兒童陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）和非典型溶血性尿毒癥綜合征（ aHUS）。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥和非典型溶血性尿毒癥綜合征屬于全球罕見(jiàn)疾病。2018年5月22日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、科技部、工業(yè)和信息化部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局等五部門，將PNH和aHUS列入“第一批罕見(jiàn)病121種疾病目錄”。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥是一種血細(xì)胞表面內(nèi)源性補(bǔ)體抑制物的獲得性造血干細(xì)胞克隆性疾病;非典型溶血性尿毒癥綜合征與遺傳性或獲得性的補(bǔ)體途徑失調(diào)相關(guān)。這兩種罕見(jiàn)病此前沒(méi)有特效療法，臨床以支持治療和對(duì)癥治療為主。依庫(kù)珠單抗注射液由瑞士Alexion公司研發(fā)，可以通過(guò)抑制補(bǔ)體途徑免疫反應(yīng)控制上述兩種疾病的病情。這一新藥的上市，標(biāo)志著醫(yī)藥技術(shù)的進(jìn)步，為上述兩種疾病患者帶來(lái)了福音。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥是后天獲得性造血干細(xì)胞基因突變所致紅細(xì)胞膜缺陷性溶血病，臨床表現(xiàn)為與睡眠有關(guān)、間歇發(fā)作的慢性血管內(nèi)溶血和血紅蛋白尿，可伴全血細(xì)胞減少或反復(fù)血栓形成。臨床很少見(jiàn)。英、美、法等學(xué)者報(bào)道人群發(fā)病率為2～ 6/10萬(wàn)，我國(guó)曾報(bào)道為0.27/10萬(wàn)，北方多于南方。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的病因

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者，異常血細(xì)胞的共同特點(diǎn)是細(xì)胞膜表面缺乏一組膜蛋白，這種膜蛋白都通過(guò)糖肌醇磷脂（ GPI）連接在膜上，統(tǒng)稱糖肌醇磷脂錨連蛋白。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者的骨髓因受到某種有害因素的損傷，引起造血干細(xì)胞磷脂酰肌醇聚糖-A類（PIG-A）基因突變。PIGJ-A基因突變引起糖肌醇磷脂（GJPI）合成障礙，導(dǎo)致由CPI錨連在細(xì)胞膜上的一組膜蛋白丟失，包括CD55、CD59等。由于細(xì)胞膜上缺乏此類蛋白，使得血細(xì)胞（紅細(xì)胞、粒細(xì)胞及血小板）膜對(duì)補(bǔ)體異常敏感而被破壞，出現(xiàn)持續(xù)性血管內(nèi)溶血。臨床上表現(xiàn)為慢性血管內(nèi)溶血，造血功能衰竭和反復(fù)血栓形成。

CD59與CD55均為補(bǔ)體抑制因子。其中CD59又稱反應(yīng)性溶血膜抑制因子，會(huì)增加溶血膜的活性;CD55又稱衰變加速因子，可抑制補(bǔ)體轉(zhuǎn)化酶的形成及其穩(wěn)定性。在正常情況下，補(bǔ)體系統(tǒng)的活化受到補(bǔ)體抑制因子的嚴(yán)密控制，不會(huì)出現(xiàn)血細(xì)胞溶血現(xiàn)象。

根據(jù)紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體的敏感性，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥可分為3型，PNH I型（紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體敏感性正常）、PNHⅡ型（紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體中度敏感）和PNH Hl型（紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體高度敏感）?；颊唧w內(nèi)所含對(duì)補(bǔ)體敏感細(xì)胞的數(shù)量，決定了臨床表現(xiàn)的差別和血紅蛋白尿發(fā)作的頻度。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥臨床特征

1.血管內(nèi)溶血：起病緩慢，多數(shù)患者以貧血為首發(fā)癥狀。部分血紅蛋白尿發(fā)作頻繁的病例起病可以較急，主要表現(xiàn)是血紅蛋白尿。貧血呈不同程度，常為中/重度。典型癥狀是發(fā)作性血紅蛋白尿，但并非所有患者都有血紅蛋白尿，也非必然在睡眠時(shí)出現(xiàn)。

典型的血紅蛋白尿?yàn)樵谒吆笫状文虺梳u油或濃茶色，一般持續(xù)兩三天，不經(jīng)處理自行消退，重者則可持續(xù)一兩周。血紅蛋白尿可頻繁發(fā)作或偶然發(fā)作，也有些患者無(wú)肉眼可見(jiàn)的尿色改變，但尿隱血試驗(yàn)可持續(xù)呈陽(yáng)性。

2.骨髓衰竭：可表現(xiàn)為貧血、感染、出血、骨髓增生異常綜合征和骨痛等。

3.血栓：可表現(xiàn)為腹部靜脈血栓（Budd-Chiari綜合征和脾、腸系膜、腎靜脈血栓）、腦靜脈血栓、視網(wǎng)膜靜脈血栓、深靜脈血栓和肺栓塞。

4.相關(guān)并發(fā)癥：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者容易遭受各種感染，嚴(yán)重感染常是導(dǎo)致本病患者死亡的主要原因。由于長(zhǎng)期溶血，患者可并發(fā)膽石癥、腎衰竭、貧血性心臟病，嚴(yán)重者可致心力衰竭。

非典型溶血尿毒綜合征

溶血尿毒綜合征（ HUS）是一種由多種病因引起以微血管性溶血性貧血、血小板減少以及急性腎衰竭為主要臨床特征的臨床綜合征，好發(fā)于嬰幼兒和學(xué)齡兒童，是小兒急性腎衰竭常見(jiàn)的病因之一。根據(jù)病因不同，分為典型溶血尿毒綜合征和非典型溶血尿毒綜合征（aHUS）。典型溶血尿毒綜合征是由以大腸桿菌0157：H7為主的產(chǎn)志賀毒素細(xì)菌引起的，因此又被稱為腹瀉相關(guān)性溶血尿毒綜合征，不屬于罕見(jiàn)病。非典型溶血尿毒綜合征為補(bǔ)體系統(tǒng)發(fā)生失衡引起的血栓性微血管病，屬于罕見(jiàn)病。

在正常情況下，補(bǔ)體系統(tǒng)的長(zhǎng)期活化受到一系列“開關(guān)”（補(bǔ)體抑制因子）的嚴(yán)密控制。在非典型溶血尿毒綜合征患者中，一個(gè)或多個(gè)此類“開關(guān)”由于基因突變而喪失了功能，造成患者永久性地失去抑制補(bǔ)體系統(tǒng)活化的能力，導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)的長(zhǎng)期活化而引起嚴(yán)重的臨床后果，造成微血管溶血性貧血、血小板減少及腎功能衰竭。

長(zhǎng)期活化的補(bǔ)體會(huì)損傷體內(nèi)缺乏補(bǔ)體抑制因子的細(xì)胞，繼而在整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)引起炎癥反應(yīng)。血管管腔內(nèi)側(cè)的內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷、腫脹，中性粒細(xì)胞與其他發(fā)炎細(xì)胞會(huì)因此聚集至受損部位（血管內(nèi)皮細(xì)胞），引起小血管炎癥。缺乏補(bǔ)體抑制因子的血小板同樣會(huì)被補(bǔ)體直接激活，導(dǎo)致整個(gè)脈管系統(tǒng)中廣泛出現(xiàn)多發(fā)性血栓。血栓與炎癥反應(yīng)阻斷了身體各血管中的血流，減少了器官和細(xì)胞的血液供應(yīng)，因而形成缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致器官損害及功能衰竭，包括腦、腎臟、心臟和胃腸道等。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，非典型溶血尿毒綜合征在成人中的發(fā)病率約為0.2/10萬(wàn)，在兒童中的發(fā)病率要高于成人，約為0.33/10萬(wàn)。非典型溶血尿毒綜合征的急性期病死率高達(dá)25%，一旦發(fā)病，其進(jìn)展為終末期腎病的概率也高達(dá)50%。目前，非典型溶血尿毒綜合征的診斷及治療一直是熱點(diǎn)問(wèn)題，近十年來(lái)該病的研究取得了一些重要突破。

此外，還有研究表示，依庫(kù)珠單抗試用于治療視神經(jīng)脊髓炎、全身性重癥肌無(wú)力，也取得了令人欣喜的療效。

許多國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)大咖撰文表示，依庫(kù)珠單抗的上市，滿足了國(guó)內(nèi)臨床上的急切需求，為罕見(jiàn)病患者治療提供了更多選擇。