器官移植后糖尿病的病因及發(fā)病機(jī)制

徐春（解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100039）

隨著外科手術(shù)的成熟和新型免疫抑制劑的應(yīng)用，器官移植受者的壽命和移植物的生存率大大提高，代謝性疾病已成為移植受者長(zhǎng)期生存面對(duì)的主要問(wèn)題。自1964年報(bào)道的第一例移植后糖尿病以來(lái)，移植后的糖代謝紊亂越來(lái)越受到關(guān)注。2003年國(guó)際專(zhuān)家組頒布第一個(gè)移植后糖尿病的指南[1]，隨著該領(lǐng)域研究的進(jìn)展，2014年指南內(nèi)容進(jìn)行了更新[2]，2017年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）指南也首次單獨(dú)列出移植后糖尿病[3]。移植術(shù)后糖尿病（posttransplantation diabetes mellitus，PTDM/new onset diabetes after transplantation，NODAT）指器官移植前無(wú)糖尿病，術(shù)后出現(xiàn)糖代謝紊亂、空腹血糖受損、糖耐量減低、胰島素分泌不足甚至發(fā)生糖尿病，其發(fā)病率因診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時(shí)間、人種、地區(qū)不同而報(bào)道不一，總體在2%～53%之間[4]，移植后高血糖可導(dǎo)致術(shù)后反復(fù)感染、移植物失功能，增加心腦血管疾病發(fā)生率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期存活率。臨床研究顯示：PTDM是移植物功能喪失的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（相對(duì)危險(xiǎn)為3.72，P＝0.04）[5]，也是增加移植患者病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。揭示PTDM的發(fā)病機(jī)制，有助于制定合理的預(yù)防和治療措施。

1 PTDM的危險(xiǎn)因素

PTDM的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，大量臨床數(shù)據(jù)顯示PTDM的危險(xiǎn)因素有人種、糖尿病家族史、年齡（超過(guò)40歲）、體重超重（或肥胖）、丙肝病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染以及免疫抑制劑應(yīng)用。其中種族、家族遺傳史、供者與受者的年齡、性別是不可控因素，這些因素導(dǎo)致高危人群，而體重和免疫抑制劑是可干預(yù)的[7]。

表1 移植后糖尿病的危險(xiǎn)因素

2 免疫抑制劑誘發(fā)高血糖的機(jī)制

目前研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致高血糖的免疫抑抑制劑包括：甾類(lèi)藥物、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）以及雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑。

2.1 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）：GC可增加胰島素抵抗，增加肝糖輸出，長(zhǎng)期應(yīng)用可增加食欲和體重。GC對(duì)血糖的影響呈劑量依賴(lài)性。移植術(shù)后早期大劑量GC對(duì)血糖的影響明顯大于長(zhǎng)期低劑量GC對(duì)血糖的影響。糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物通過(guò)加重胰島素的抵抗引起血糖升高。糖皮質(zhì)激素增強(qiáng)肝臟組織的糖異生作用，抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，對(duì)生長(zhǎng)激素、腎上腺素、胰高血糖素的升血糖效應(yīng)具有“允許”和“協(xié)同”作用?！岸未驌魧W(xué)說(shuō)”認(rèn)為，如果患者在接受移植之前已經(jīng)存在胰島素抵抗，那么移植后糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用則會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗進(jìn)一步加重。有證據(jù)表明，糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致胰島素抵抗呈劑量依賴(lài)性，激素劑量減少時(shí)，患者的胰島素抵抗也會(huì)隨之改善。

2.2 CNI：他克莫司（tacrolimus，Tac）和環(huán)孢素，臨床研究數(shù)據(jù)顯示，肝移植術(shù)后患者服用他克莫司的糖尿病發(fā)生率為47%，環(huán)孢素為38%[8]，移植術(shù)后1年應(yīng)用他克莫司發(fā)生糖尿病的概率比環(huán)孢素高出5倍，肝移植后服用他可莫司期間發(fā)生糖尿病的患者，換環(huán)孢素后糖代謝異常的發(fā)生率明顯減低[9]。在某些患者中，CNI致糖尿病的作用是可逆的，即停用后可以終止胰島素治療。導(dǎo)致這些現(xiàn)象的原因除了藥物作用機(jī)制的差異外，也與移植患者自身有密切關(guān)系，例如：最新的研究發(fā)現(xiàn)，有8個(gè)異常的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn) （single nucleotidevariants，SNPs） 與 PTDM相 關(guān)，7個(gè)SNPs與β細(xì)胞凋亡相關(guān)，移植后的高血糖引起的β-細(xì)胞應(yīng)激可能是NODAT的關(guān)鍵因素，而且移植后高血糖會(huì)改變關(guān)鍵基因的DNA甲基化水平，可能也是PTDM發(fā)生的原因，這也表明了PTDM發(fā)生具有一定的遺傳學(xué)特征[10]。除了患者的自身原因，CNI本身就具有升高血糖的作用。

2.2.1 胰島素敏感性降低和胰島素分泌受損是CNI升高血糖的主要機(jī)制：環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）是真菌產(chǎn)生的含11個(gè)氨基酸的環(huán)形多肽，他克莫司是由土壤真菌產(chǎn)生的23元環(huán)丙酯類(lèi)抗生素。CsA與Tac的結(jié)構(gòu)完全不同，在細(xì)胞內(nèi)結(jié)合不同的免疫親和蛋白，CsA結(jié)合親環(huán)蛋白，Tac結(jié)合FK506結(jié)合蛋白，各自所形成的復(fù)合物結(jié)合于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶同樣的位點(diǎn)[11]，即都是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，產(chǎn)生相似的免疫抑制活性。

CNI與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合后產(chǎn)生的作用極為復(fù)雜，可以引起β細(xì)胞受損、胰島素抵抗[12-13]，CsA增強(qiáng)肝組織的糖異生作用，Tac引起胰島細(xì)胞凋亡增加、細(xì)胞分裂減少及胰島素信號(hào)通路被抑制[14]。Tac的結(jié)合蛋白FKBP12在胰島細(xì)胞中含量高，因此更易受Tac影響而導(dǎo)致β細(xì)胞減少、胰島素基因轉(zhuǎn)錄減少、葡萄糖激酶受損，這可能可以部分解釋使用Tac比使用CsA引起的糖尿病比例高[15]。

2.2.2 目前證據(jù)支持胰島素分泌受損是CNI升高血糖的主要病理機(jī)制：體外和動(dòng)物研究證實(shí)，CNI可以減少胰島素的分泌，引起β細(xì)胞凋亡，減少β細(xì)胞數(shù)量，減少葡萄糖激酶的活性和胰島素基因的表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Tac使胰腺導(dǎo)管退化，β細(xì)胞數(shù)量減少，胞漿腫脹、空泡形成及細(xì)胞凋亡[16]。檢測(cè)移植術(shù)后患者的胰腺活檢標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)CsA治療組患者的胰島細(xì)胞存在輕度的中心空泡化和分泌顆粒減少，這些改變是可逆的且呈劑量依賴(lài)性。我們?cè)肨ac誘發(fā)出大鼠糖尿病模型，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)本著真實(shí)地反映Tac在抑制免疫治療作用同時(shí)的升糖作用，采用灌胃的給藥途徑，藥物劑量參照臨床實(shí)際劑量，使Tac血藥濃度保持在臨床治療量水平（5～10 μg/L），研究發(fā)現(xiàn)在服用Tac的第三個(gè)月，大鼠的血糖開(kāi)始升高，第四、五個(gè)月逐漸升高，Tac的升糖作用呈時(shí)間依賴(lài)性和濃度依賴(lài)性，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)Tac組大鼠胰島B細(xì)胞壞死，血漿胰島素水平降低[17-18]。

2.2.3 CNI與胰島素信號(hào)通路：胰島素信號(hào)通路（PI3K/Akt/mTOR通路）是控制細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、增殖、存活的重要通路。胰島素與細(xì)胞膜上胰島素受體結(jié)合后發(fā)生自磷酸化而激活，然后作用于胰島素受體底物蛋白和PI3激酶，產(chǎn)生第二信使3-磷酸肌醇脂（phoSphatidylinositol-3-phosphate，PIP3），PIP3激活3-磷酸肌醇依賴(lài)的蛋白激酶1和mTOR復(fù)合物之一mTORC2，兩者分別使蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）磷酸化被激活。Akt被激活后轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核發(fā)揮其功能，發(fā)生一系列代謝效應(yīng)：促進(jìn)糖原合成，抑制糖異生，促進(jìn)葡萄糖的利用，促進(jìn)脂肪的合成。研究發(fā)現(xiàn)CNI影響胰島素信號(hào)通路的多個(gè)信號(hào)分子的磷酸化和去磷酸化。通過(guò)體內(nèi)、體外研究，觀察Tac對(duì)胰島素信號(hào)通路關(guān)鍵分子Akt的影響，發(fā)現(xiàn)Tac促進(jìn)Akt磷酸化，激活肝細(xì)胞胰島素信號(hào)通路，促進(jìn)肝細(xì)胞合成甘油三酯，是Tac導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制之一[19-20]。

2.2.4 低鎂血癥影響胰島素信號(hào)通路：一項(xiàng)254例腎移植的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，低鎂血癥在他克莫司導(dǎo)致的PTDM中可能發(fā)揮作用，低鎂血癥糾正后，他克莫司與PTDM的關(guān)系也不存在了，但此點(diǎn)仍需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 mTOR抑制劑：西羅莫司和依維莫司

美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示西羅莫司增加腎移植后糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。西羅莫司具有抗增殖的作用，其可能是通過(guò)抑制β細(xì)胞增殖和增加β細(xì)胞凋亡而引起糖尿病。更重要的是，西羅莫司可影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑，其機(jī)制主要是通過(guò)抑制肝臟、脂肪和肌肉中胰島素刺激的Akt磷酸化，阻斷mTORc2的磷酸化，導(dǎo)致肝糖輸出增加[21]。

4 小 結(jié)

目前關(guān)于器官移植后糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究越來(lái)越多，從臨床觀察到實(shí)驗(yàn)室研究，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到細(xì)胞學(xué)分析，揭示的層次不斷深入，關(guān)于免疫抑制劑與胰島素信號(hào)通路的關(guān)聯(lián)更是研究的熱點(diǎn)。器官移植后糖尿病的發(fā)生是多重危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，具有多種危險(xiǎn)因素的移植后受者在免疫抑制劑的作用下，受損的胰島β細(xì)胞不能代償各種原因所導(dǎo)致的胰島素需求量的增加，出現(xiàn)糖代謝的異常，最終發(fā)展成為糖尿病。因此對(duì)移植受者在術(shù)前進(jìn)行高血糖危險(xiǎn)因素的評(píng)估、術(shù)后血糖監(jiān)測(cè)以及必要的預(yù)防措施是預(yù)防移植后糖尿病的主要措施。