非布索坦治療腎移植術(shù)后合并高尿酸血癥的臨床研究

祝藩原，傅尚希，陳瑜，鄭鱈洋，王繼淵，丁越，韓澍（上海長征醫(yī)院器官移植科，上海 200003）

腎移植術(shù)后患者因藥物、移植腎功能異常以及代謝功能減退等因素，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）發(fā)生比較普遍。有文獻(xiàn)報道，腎移植術(shù)后采用包含環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）的免疫抑制方案的患者中，HUA的患病率為30%～84%，采用不包含CsA的免疫抑制方案的患者中，HUA的患病率為19%～55%[1]。研究表明，HUA是慢性移植腎損傷的一個獨(dú)立危險因素[2-3]，不利于移植腎的長期存活。非布索坦（febuxostat）是一種黃嘌呤氧化抑制劑，通過抑制尿酸合成降低血尿酸（serum uric acid，SUA）水平，臨床上應(yīng)用廣泛。但是關(guān)于非布索坦治療我國腎移植術(shù)后患者HUA的臨床證據(jù)較少。因此，本研究旨在通過觀察腎移植術(shù)后HUA的患者應(yīng)用非布索坦的臨床療效及藥物的安全性，為臨床治療腎移植術(shù)后HUA提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料：回顧性分析2016年1月—2017年12月本院規(guī)律隨訪的腎移植術(shù)后伴有HUA的患者104例，其中男性患者63例，女性41例，平均年齡47.5（26～74）歲。所有患者均采用二聯(lián)或者三聯(lián)免疫抑制方案，包括鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CsA為25例、他克莫司為79例）、嗎替麥考酚酯或麥考酚鈉腸溶片、醋酸潑尼松。入選標(biāo)準(zhǔn)：① 在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹SUA男性和絕經(jīng)后女性＞420 μmol/L，非絕經(jīng)女性＞360 μmol/L[4]；② 接受傳統(tǒng)降尿酸治療〔生活方式干預(yù)、堿化尿液、別嘌醇（0.1～0.2 g/d）或苯溴馬?。?0 mg/d）〕至少4周，SUA水平仍可診斷為HUA。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 肝腎功能異常者，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）＞正常值2 倍； ② 白細(xì)胞（white blood cell，WBC）＜ 4.0×109/L；③ 使用氯沙坦和貝特類降脂藥物者；④ 消化道潰瘍活動期或惡性腫瘤患者；⑤ 應(yīng)用噻嗪類利尿劑、阿司匹林（＞300 mg/L）或其他水楊酸制劑者。

1.2 藥物治療方案：接受傳統(tǒng)降尿酸治療或苯溴馬隆50 mg/d至少4周，患者停用別嘌醇或苯溴馬隆，改為服用非布索坦，起始劑量為40 mg/d。以SUA降至360 μmol/L以下為達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)[5]，療程12周。治療期間達(dá)標(biāo)后改為20 mg/d口服續(xù)貫，如服用40 mg/d 1周后仍未達(dá)標(biāo)的患者增加劑量至80 mg/d。

1.3 數(shù)據(jù)分析：觀察患者治療前及治療后的SUA、血肌酐（serum creatinine，SCr）、ALT、WBC、免疫抑制藥物谷濃度。觀察患者治療過程中有無痛風(fēng)急性發(fā)作、皮疹、肝功能損害、血細(xì)胞減少、心律失常、心肌梗塞等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 倫理學(xué)：本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，得到醫(yī)院倫理委員會審批（20180416）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析：應(yīng)用MedCalc 10.4.7.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，自身前后比較采用配對t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者SUA水平的變化：非布索坦使用1周時，患者的達(dá)標(biāo)率為69.2%，4周時患者的達(dá)標(biāo)率為93.3%，12周時全部達(dá)標(biāo)。治療后與治療前相比，SUA水平顯著性降低（P＜0.001）。此外，非布索坦治療不影響鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的血藥濃度（表1）。同時，依據(jù)HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究分別評估了男性和絕經(jīng)后女性、非絕經(jīng)女性的SUA水平（圖1）。

表1 患者接受非布索坦治療前后血液、生化指標(biāo)及免疫抑制劑藥物濃度的變化（±s）

表1 患者接受非布索坦治療前后血液、生化指標(biāo)及免疫抑制劑藥物濃度的變化（±s）

注：Tac為他克莫司

指標(biāo) 例數(shù)（例） 治療前 治療后 P值SUA （μmol/L）104497.88±47.37348.05±49.88＜0.001 Scr （μmol/L）104115.01±34.08114.34±32.99 0.48 WBC （×109/L）104 7.28± 1.96 7.43± 2.10 0.16 ALT （U/L）104 17.28± 8.21 16.71± 7.11 0.21 CsA谷濃度 （ng/ml）104109.30±31.30108.27±23.33 0.75 Tac谷濃度 （ng/ml）104 5.62± 1.41 5.84± 1.46 0.12

圖1 非布索坦治療前后SUA的濃度變化（P＜0.001）

2.2 根據(jù)患者中位年齡，分別評估47歲及以下和48歲以上年齡段SUA降低水平（圖2）；根據(jù)患者服用免疫抑制藥物的不同，分別評估服用CsA和服用他克莫司患者的SUA降低水平（圖3）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各組治療前后SUA水平均顯著性下降（P＜0.001）。

圖2 非布索坦治療前后SUA的濃度變化（P＜0.001）

圖3 非布索坦治療前后SUA濃度的變化（P＜0.001）

2.3 不良反應(yīng)：針對肝腎功能和血常規(guī)，選擇性評估了治療前后ALT、SCr、WBC計數(shù)等指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。治療過程中，其中2例患者出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作，均予以對癥處理后好轉(zhuǎn)。其他患者未觀察到心血管相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 討 論

Huang等[6]研究指出，HUA可能是移植腎功能障礙的獨(dú)立危險因素。高濃度的SUA通過導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、炎癥反應(yīng)、腎臟血流動力學(xué)改變、誘發(fā)高血壓以及刺激腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system，RAS）和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）系統(tǒng)等作用機(jī)制對腎臟產(chǎn)生損害[7-9]。HUA不僅影響移植腎的功能，而且因?yàn)槠浒殡S的微炎癥，可使患者心血管、內(nèi)分泌等系統(tǒng)的致病風(fēng)險大大增加[10]，繼而影響移植腎長期存活和降低腎移植受者生活質(zhì)量，同樣會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前降尿酸治療的一線用藥代表藥物有別嘌醇、苯溴馬隆，前者減少尿酸產(chǎn)生、后者促進(jìn)尿酸排泄。然而，苯溴馬隆不能用于中重度腎功能不全者，別嘌醇除了可導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)、肝功能異常以外，還可導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，包括藥物超敏反應(yīng)綜合征、重癥多形紅斑等，一旦發(fā)病致死率很高。

非布索坦為新型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶高效選擇性抑制劑，選擇性地抑制黃嘌呤氧化酶的活性從而減少尿酸的生成[11]?？山?jīng)肝臟代謝并被腸道排泄，相比較于其他降尿酸藥物，其對腎功能影響較小，適合腎功能受損合并HUA患者的治療[12]。同時非布索坦有一定程度的腎保護(hù)作用。其可降低白介素-6和轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達(dá)，減輕腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤以及α-激動蛋白及Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)，從而有效緩解甚至逆轉(zhuǎn)尿酸性腎病早期纖維化改變[13-14]。另外非布索坦可減少活性氧族生成，減輕炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞[15]。

目前國內(nèi)外多個大型臨床試驗(yàn)對非布索坦有效性進(jìn)行了評價[16-17]，其中包括腎功能不全的受試者的研究。一致認(rèn)為非布索坦可有效且持續(xù)降低患者SUA水平。本研究通過對腎移植術(shù)后HUA患者應(yīng)用非布索坦發(fā)現(xiàn)，非布索坦治療前患者SUA水平為（497.88±47.37）μmol/L，治療后第十二周患者SUA降至 （348.05±49.88）μmol/L （P＜0.001），兩者具有統(tǒng)計學(xué)意義，證實(shí)腎移植術(shù)后HUA患者服用非布索坦降尿酸治療效果確切。同時本研究觀察到腎移植患者應(yīng)用非布索坦免疫抑制藥物濃度水平在治療前后差異無顯著性，提示非布索坦的應(yīng)用不影響免疫抑制藥物濃度，與Tojimbara等[18]研究結(jié)論一致。考慮到HUA的發(fā)生與腎移植受者的性別、年齡以及免疫抑制藥物不同具有明確的相關(guān)性，本研究依據(jù)HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)、年齡、免疫抑制藥物來分別評估非布索坦治療前后SUA水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)各亞組治療后比治療前SUA水平下降顯著。這說明非布索坦治療腎移植術(shù)后HUA不受患者的性別、年齡以及免疫抑制藥物不同的影響。本研究還發(fā)現(xiàn)大部分早期達(dá)標(biāo)患者減量后仍能維持達(dá)標(biāo)，這對于臨床上藥物減量治療，從而減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和減少藥物副反應(yīng)非常有意義。當(dāng)然，這需要更大量樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來進(jìn)一步支持。

非布索坦主要的不良反應(yīng)包括肝功能異常、惡心、腹瀉、皮疹和頭痛[16]，甚至增加心血管事件的風(fēng)險[17]。硫唑嘌呤的代謝產(chǎn)物之一是由黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)，非布索坦黃嘌呤氧化酶的抑制作用可使硫唑嘌呤、咪唑立賓、巰嘌呤、茶堿等血藥濃度升高、毒性增加，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，非布索坦禁忌與上述藥物同時使用。

本研究在12周的隨訪治療中，除2例出現(xiàn)急性痛風(fēng)發(fā)作，未見其他明顯不良反應(yīng)，對癥處理后均恢復(fù)正常。提示非布索坦在腎移植患者中有較高的安全性?；颊呒毙酝达L(fēng)發(fā)作的主要原因，可能是由于血清尿酸下降過快，體內(nèi)尿酸結(jié)晶溶解，引起相應(yīng)的炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致。有學(xué)者對無癥狀HUA的腎移植受者是否需要降尿酸治療提出異議，認(rèn)為降尿酸過程中可能誘發(fā)痛風(fēng)的發(fā)生，對患者造成困擾。但是，長期存在的HUA可能對心血管系統(tǒng)和腎臟均有損害[10]。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于痛風(fēng)管理的建議[5]也認(rèn)為適當(dāng)?shù)慕的蛩嶂委熆梢詼p少痛風(fēng)突發(fā)的頻率，避免晶體形成，從而改善患者的生活質(zhì)量。因此，及時治療腎移植術(shù)后HUA是十分必要的。所以我們的經(jīng)驗(yàn)和建議：① 腎移植術(shù)后HUA的患者需接受降尿酸治療；② 非布索坦可作為推薦用藥；③ 初始接受非布索坦治療的患者密切隨訪尿酸水平，調(diào)整用藥劑量，以期平穩(wěn)降低尿酸水平，避免尿酸水平下降過快誘發(fā)痛風(fēng)；④ 考慮非甾體類藥物的腎毒性，不建議腎移植受者用此類藥物預(yù)防治療過程中痛風(fēng)的發(fā)生。

綜上所述，在傳統(tǒng)綜合治療效果不佳的情況下，采用非布索坦治療腎移植術(shù)后HUA效果確切，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性高。目前國內(nèi)腎移植術(shù)后HUA治療相關(guān)的臨床研究較少，本研究為非布索坦在腎移植術(shù)后HUA患者中的應(yīng)用的有效性和安全性增添了新的臨床證據(jù)，為有效處理腎移植術(shù)后HUA所帶來的不利后果提供了參考依據(jù)。