替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)感染性心內膜炎的研究進展

2004年我國國家衛(wèi)生計生委印發(fā)《抗菌藥物臨床應用指導原則》，2015年8月，將《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》對《抗菌藥物臨床應用指導原則》進行全面的取代。不同于2004年時提出的版本，2015年版本對于相關的內容實施了修改，其中包括了各類細菌性感染的治療原則，即把萬古霉素和去甲萬古霉素改成了糖肽類的內容。我國應用的糖肽類藥物涵蓋替考拉寧以及去甲萬古霉素、萬古霉素，因此，實質上僅將替考拉寧新增添。對于藥動學以及藥效學的考慮，替考拉寧同萬古霉素兩種藥物之間存在明顯的不同。作為嚴重的威脅病人生命安全的疾病，感染性心內膜炎(IE)在對于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引發(fā)的感染性心內膜炎中屬于一種重要的治療舉措。萬古霉素和去甲萬古霉素為2004年《抗菌藥物臨床應用指導原則》中的指導原則，而在2015年時，《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》將指導原則替換成了糖肽類。本項研究對于替考拉寧在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致感染性心內膜炎的應用評價情況進行探討，分析是否可以把替考拉寧在因耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致感染性心內膜炎疾病中進行應用治療。

1 相關指南、共識推薦舉措

分析2014年—2015年國內外相關指南、共識，2015年版指導原則對于由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致感染性心內膜炎的推薦舉措，在此期間提出存在不一致的具有爭議性的問題，即治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致感染性心內膜炎疾病期間能不能采取替考拉寧進行治療？提出關鍵的問題以后，通過網(wǎng)絡等途徑查閱相關的文獻資料，包括國內和國外的文獻，評價時在循證醫(yī)學證據(jù)、監(jiān)測治療藥物濃度以及給藥的方式、替考拉寧在心臟贅生物的分布幾大角度實施。

進行文獻查找，檢索文獻為電子檢索和手工檢索，計算機檢索的內容為中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBase等等，檢索時限是數(shù)據(jù)庫建庫至2016年10月。英文檢索關鍵詞包括TDM、MRSA、teicoplanin、endocarditis等；中文檢索關鍵詞為心內膜炎、替考拉寧、糖肽、血藥濃度、萬古霉素等。

2 循證醫(yī)學證據(jù)

感染性心內膜炎屬于對人類身體健康產(chǎn)生嚴重危害的疾病之一，革蘭陽性菌是其主要的致病菌。一旦產(chǎn)生了多重耐藥菌問題，則勢必會導致治療的難度加大。近些年來，國內和國外均通過相關的研究，將感染性心內膜炎治療的指南或者共識內容進行制定以及更新。在2014年時，我國提出了《成人感染性心內膜炎預防、診斷和治療專家共識》[1]，在2015年版指導原則中將感染性心內膜炎治療原則實施更新。國外方面，2015年時歐洲心臟病學會將《感染性心內膜炎管理指南》進行調整和更新[2]，另外同年美國心臟病學會對于《成人感染性心內膜炎：診斷、抗菌治療和并發(fā)癥處理》進行更新[3]。有醫(yī)院(Johns Hopkins醫(yī)院)提出2015年—2016年抗菌指南，并且涵蓋了治療感染性心內膜炎的主要性原則。對由于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的自體瓣膜心內膜炎治療中，只有2015版指導原則中提出了應用糖肽類，但是在其他的指南以及共識均只是針對萬古霉素的應用進行推薦。詳見表1。

表1 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的自體瓣膜心內膜炎的治療情況

由于在當前替考拉寧還未在美國進行上市，所以2015年時的美國心臟病學會指南中、Johns Hopkins醫(yī)院指南內未進行推薦。在1989年時，替考拉寧首先在意大利進行上市，應用的時間已經(jīng)達到了20年之久，并且替考拉寧在我國的應用時間也已經(jīng)具有10年之久，但是在2014年和2015年的國內共識、歐洲心臟病學會內都未作為推薦的藥物。

最先上市應用替考拉寧的國家是意大利，在2010年，對于診斷以及治療血流感染和感染性心內膜炎中的存在爭議性的問題便已提出[4]。在共識內，提出的問題涵蓋諸多方面，諸如：相較于萬古霉素藥物治療革蘭陽性菌引發(fā)的感染性心內膜炎而言，應用替考拉寧是否具備相同的療效，同時治療期間可否將不良反應問題進行減少。此共識包括的研究內容為19項，但是對于替考拉寧、萬古霉素治療感染性心內膜炎的治療效果情況進行對比的研究僅具有兩項。有學者提出隨機和雙盲的研究結果中顯示，予以革蘭陽性菌所致血流感染病例涵蓋一些感染性心內膜炎病例，實施萬古霉素標準劑量、替考拉寧治療方案[5]。但是此研究最終沒有繼續(xù)進行而結束，主要的因素即為在替考拉寧組內的病人，成功率更低。在中期階段，通過分析顯示，對于左心感染性心內膜炎實施替考拉寧治療的失敗概率存在統(tǒng)計學意義。另外，有學者對于萬古霉素和替考拉寧實施治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的染性心內膜炎疾病進行研究，選取的病例數(shù)是51例[6]，結果表明，萬古霉素組的36例病人住院期間死亡率為42%，15例替考拉寧組的病人住院期間死亡率為47%；萬古霉素組的細菌清除失敗率是34%，替考拉寧組的細菌清除失敗率是40%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義。意大利共識推薦意見指出，進行右心感染性心內膜炎治療期間，替考拉寧同萬古霉素具備了同樣的成效，實施治療左心感染性心內膜炎過程中，在應用負荷劑量6 mg/kg每12 h 3次同樣的給藥方式以后，予以6 mg/(kg·d)的維持治療方案，結果顯示治療成效明顯的低于萬古霉素的效果。

在2010年之后，查閱到了有關于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致感染性心內膜炎的文獻資料包括3篇。有研究指出，1例57歲男性病人被診斷成為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)左心感染性心內膜炎的情況，由于具有腎衰的情況實施替考拉寧聯(lián)合利福平的治療方案，在經(jīng)過6周治療后，痊愈出院[7]。另外，有研究進行分析了門診抗菌藥物腸外給藥的途徑治療感染性心內膜炎未成功的危險因素，其間采取替考拉寧和口服抗菌藥物治療凝固酶陰性葡萄球菌以及腸球菌跟耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內膜炎、β-內酰胺類藥物過敏病例，要確保替考拉寧的谷濃度在18 mg/L及以上[8]。在一項18例病人采取替考拉寧治療的方案中，存在失敗的病例為12例，影響治療失敗的高危因素即為實施替考拉寧治療。在對于臺灣高雄長庚醫(yī)院的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)菌血癥病人治療的研究中，研究對象共為368例，實施替考拉寧治療的病例是204例，將這些病例進行分組，一組實施負荷劑量3次治療以后，每隔24 h進行維持劑量6 mg/(kg·d)的治療舉措，另一組內實施3次的負荷劑量治療以后進行維持劑量為每12 h 6 mg/kg的方案。后一組感染性心內膜炎以及肺炎病例具有更顯著的臨床反應現(xiàn)象，如果為具備正常腎功能的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)菌血癥病例而言，需要將給藥替考拉寧的劑量控制為12 h 6 mg/kg舉措，并且不考慮負荷劑量、維持劑量[9]。

在我國的相關文獻中，對于感染性心內膜炎實施替考拉寧治療的研究報道并不多見。在一項關于替考拉寧治療革蘭陽性球菌感染的Ⅳ期藥物臨床試驗研究中[10]，在156例研究對象中包含有3例感染性心內膜炎，但本研究中并未對病原學、治療的成效情況進行分析闡述，僅評價采取替考拉寧與萬古霉素進行革蘭陽性菌感染病人的治療中獲得到的安全性情況，臨床隨機對照試驗具有10項，包含病人為758例，通過展開治療效果情況的Meta分析，結果顯示沒有產(chǎn)生感染性心內膜炎病例[11]。

2.2 替考拉寧分布于贅生物中的情況 治愈感染性心內膜炎疾病，主要目的是將心內膜或心瓣膜贅生物內病原微生物進行消除。具備較高的血漿蛋白結合率是替考拉寧主要的藥動學特征，據(jù)統(tǒng)計其概率是90%～95%，其具有60 h臨床半衰期。其擁有的藥動學特性，能夠對于在組織中分布情況產(chǎn)生一定的影響。在國外的一項兔感染性心內膜炎的模型研究中，予以不同的治療方案，即分別實施靜脈輸注替考拉寧、青霉素鈉以及妥布霉素3種藥物，在30 min實施定量放射自顯影術觀察贅生物中不同藥物的分布情況。結果表明，贅生物中能夠進行妥布霉素的相對均勻地分布[12]。在外圍的部位主要是聚集青霉素，同時能夠在贅生物的中心位置處。但是對于替考拉寧而言，僅僅是在外圍的部位進行分布。盡管對于替考拉寧考慮到存在相對較長的半衰期情況，在2 h以后實施再次觀察，最終也僅僅使在外圍部位進行分布。臨床試驗以及治療期間，應用替考拉寧治療感染性心內膜炎引發(fā)失敗的主要因素為，較高的血漿蛋白結合率、在贅生物中具有較少的分布，這屬于未成功治療的關鍵性藥動學原因[12]。

2.3 給藥方式 臨床上實施抗菌藥物治療期間，應該嚴格遵循藥動學或者藥效學參數(shù)，對于病人的給藥策略進行科學性制定。有研究提出對于替考拉寧的治療效果情況進行預測的主要藥動學/藥效學參數(shù)為AUC0-24h/MIC[13]。在《英國國家處方集》中指出，進行金黃色葡萄球菌所致感染的治療期間，需要控制替考拉寧的濃度，應該在10 mg/L以上[14]。對于由于葡萄球菌引發(fā)的相對嚴重程度的感染問題治療時，應該掌握替考拉寧的谷濃度在20 mg/L以上[15]。應該將高起始負荷劑量、維持劑量予以此部分病例，并且應展開良好的監(jiān)測血藥濃度，以便于良好的提升藥物的有效濃度。

不同于國外的關于替考拉寧的說明書，國內提出的推薦此藥物的劑量相對較小，同時臨床醫(yī)生通常情況下也會將應用負荷劑量情況進行忽略，進而大大地降低治療效果的充分實現(xiàn)[16]。應用替考拉寧治療期間，在早期的階段實施充分的負荷劑量治療，可以對于抗感染療效產(chǎn)生重大的影響。有研究指出，每天進行1次替考拉寧給藥，若想獲得平穩(wěn)的血藥濃度，就必須要經(jīng)過10 h才可以得到[17]。實施每隔12 h進行負荷劑量3 d的方案，之后每天實施6 mg/kg的維持劑量展開治療，便能夠讓病人獲得盡快地療效，發(fā)揮出較高的藥物濃度[18-19]。相關研究指出，對于一般的感染情況進行治療時，需要采取替考拉寧負荷劑量2 d時間的治療方案，也就是每12 h 6 mg/kg的劑量，但是進行一些深部感染的治療期間，即感染性心內膜炎等情況下，應該予以病人高負荷劑量治療[20]。另外，采取替考拉寧進行治療由于鏈球菌因素所引發(fā)的感染性心內膜炎時，應該進行3 d負荷劑量治療。鑒于此種情況下，我國有關于替考拉寧的說明書中提出的負荷劑量、維持劑量，能夠降低藥動學/藥效學參數(shù)達標率，所以也就很難得到理想的治療成效。

2.4 監(jiān)測治療藥物濃度 在意大利共識中，提出了諸多方面的具備爭議性的問題，其中還包括了治療由于革蘭陽性菌因素引發(fā)的感染性心內膜炎中，對于替考拉寧和萬古霉素以及慶大霉素實施嚴密的監(jiān)測血藥濃度是否能減少治療成本以及不良的反應情況，同時有效提升治療成效。當前，僅具有一些證據(jù)可以證實對于感染性心內膜炎病人治療過程中，嚴密的監(jiān)測血藥濃度至關重要。此項共識推薦了對于感染性心內膜炎病人在治療中，加強監(jiān)測萬古霉素血藥濃度十分關鍵，意義重大，需要控制替考拉寧的谷濃度在20 mg/L以上，以及萬古霉素的濃度在15 mg/L～20 mg/L，進行檢測替考拉寧的治療藥物濃度，能夠推動病人的有效治療。但是縱觀查閱到的文獻資料，結果顯示替考拉寧的治療藥物濃度監(jiān)測還沒有得到廣泛的實踐應用。在英國的一項分析替考拉寧血藥濃度監(jiān)測結果表明，大部分病人應該將初始給藥劑量進行增加，或者科學性地把負荷劑量進行延長，可得到良好的治療濃度效果[21]。詳見表2。

表2 替考拉寧治療藥物濃度的監(jiān)測情況

監(jiān)測好替考拉寧血藥濃度的主要舉措即為熒光偏振免疫法，另外也能夠實施高效液相色譜法和液質聯(lián)用法等進行[22]。當前在我國不能實施熒光偏振免疫法，主要因為還沒有替考拉寧試劑盒，查閱到的資料顯示應用到的測定方式是高效液相色譜法[23]。此種方式應該預處理樣品，具有較大的難度以及相對較長的時間，而且技術質量要求更高。但是應用液質聯(lián)用法的方式，盡管優(yōu)勢包括便捷的樣品制備以及較快的分析速度等，但是具有昂貴的設施設備特點。以上的幾方面因素，也是導致推廣應用替考拉寧藥物濃度監(jiān)測受到阻礙的重要影響因素。

3 結 語

在2004年版以及2015年版的指導原則內，都沒有查找到有關的參考文獻，所以不能夠對于糖肽類治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內膜炎疾病的循證醫(yī)學證據(jù)進行良好的評價。但是在2014年—2015年，國外提出關于感染性心內膜炎治療指南的共識或者指南上，也沒有對于替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內膜炎方案予以推薦。在檢索獲得到的有關資料上觀察，對于感染性心內膜炎實施替考拉寧治療以及對于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內膜炎治療的案例不多。

感染性心內膜炎屬于心臟內膜表面的微生物感染，同時伴隨贅生物產(chǎn)生。作為血小板和纖維素的團塊，在贅生物的內部存在諸多的微生物，同時還涵蓋著較少的炎癥細胞。如果出現(xiàn)增多贅生物的情況，則具有細菌和血小板-纖維素交替沉積的薄片狀現(xiàn)象，具有更高的細菌數(shù)[24]。所以，主要治療的目標就是能夠理想的將心內膜或心瓣膜贅生物內存在著的病原微生物消除掉。當前，經(jīng)定量放射自顯影術可以顯示出，替考拉寧僅可以于贅生物的外圍位置處進行分布，但是應用定量放射自顯影術還是存在一定的弊端問題，如抗菌藥物屬于單次注射，沒有對于治療期間積累藥物，以及贅生物中分散藥物的情況予以重點的考慮等。所以，應該在此方面進行深入的研究和分析。

替考拉寧藥動學特征相對特殊，應該實施負荷劑量方案，有效地將獲得穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間進行減少，但是治療感染性心內膜炎疾病期間，應該做到及時的獲得有效血藥濃度。應用標準的給藥途徑治療感染性心內膜炎過程中，不容易充分地發(fā)揮出有效的濃度。目前指出的科學性給藥途徑為：將負荷給藥劑量進行適當?shù)脑黾樱粚⒇摵山o藥時間進行有效的延長；將維持給藥劑量進行增加。對革蘭陽性菌引發(fā)的一般性感染問題，能夠經(jīng)負荷給藥劑量或時間的有效增加，而減少獲得替考拉寧穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間。如果是因為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內膜炎疾病，還應該將維持給藥劑量相應增加，以提升谷濃度，并且也要加強監(jiān)測血藥濃度。國內醫(yī)院僅實施高效液相色譜法方式，所以對于大量的推廣應用替考拉寧TDM產(chǎn)生阻礙，也就限制了對于嚴重感染疾病者實施替考拉寧的應用。

另外，近些年，達巴萬星、特拉萬星以及奧利萬星等均為新上市糖肽類藥物。美國批準了以上的幾種藥物能夠在治療革蘭陽性菌引發(fā)的皮膚和軟組織感染疾病中進行應用。而且，特拉萬星能夠在金黃色葡萄球菌引發(fā)醫(yī)院獲得性及呼吸機相關性肺炎中進行大量的應用實踐。以上的三類藥物，都沒有批準在感染性心內膜炎疾病中進行應用。所以，不應該對于全部的糖肽類藥物在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內膜炎疾病中應用進行推薦。

在循證醫(yī)學證據(jù)方面，應用替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內膜炎的研究相對稀缺，在已經(jīng)可以查閱的文獻資料中顯示，采取常規(guī)的替考拉寧藥物劑量治療感染性心內膜炎時，失敗率相對更高。在對于嚴重性的感染情況治療過程中，應該對于給藥途徑實施科學性的調整。但是當前給出的說明書中顯示的給藥舉措都是相對較小的劑量，而且替考拉寧TDM沒有廣泛的應用實踐。所以，諸多的因素都表明了治療嚴重性感染中實施替考拉寧的實際應用較少，阻礙了此方式的普遍應用。所以，對于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內膜炎并不推薦采取替考拉寧的治療方案。