妊娠期糖尿病胎盤血管病變的相關(guān)研究進(jìn)展

崔佳文，康心怡，蔡華，單閻星，張命金，陳麗平

(南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南通 226001)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是產(chǎn)科常見疾病之一，嚴(yán)重危害母兒健康，可引起早產(chǎn)、巨大兒、新生兒呼吸窘迫綜合征等并發(fā)癥[1-4]，甚至給母兒健康造成長(zhǎng)期不良影響，如增加母代遠(yuǎn)期代謝綜合征和心血管疾病以及子代遠(yuǎn)期代謝相關(guān)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變、高齡妊娠比例的增加以及診斷標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格化，GDM的發(fā)病率逐年升高，現(xiàn)已高達(dá)18%[6]。目前針對(duì)GDM的治療方式較為有限，主要是運(yùn)動(dòng)飲食控制，嚴(yán)重者予以胰島素降糖治療。但即使血糖控制達(dá)標(biāo)，GDM患者亦可能發(fā)生GDM相關(guān)母兒不良妊娠結(jié)局，因此GDM的早期診斷及干預(yù)非常重要。目前GDM的病因尚未完全明確，故尚無(wú)GDM的有效預(yù)防及早期診斷手段[7]。

胎盤作為胎兒與母體之間進(jìn)行氣體、營(yíng)養(yǎng)交換的重要器官。胎盤血管的正常發(fā)育滿足了胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要，而血管形成障礙會(huì)引起諸多妊娠相關(guān)疾病。胎盤血管的異常發(fā)育是GDM發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[8]，其中血管因子失衡在GDM中的作用逐漸受到關(guān)注，探究GDM胎盤血管病變的發(fā)生機(jī)制可能給GDM的診療提供新的思路?，F(xiàn)就GDM胎盤血管病變的相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

1 GDM胎盤血管形態(tài)和結(jié)構(gòu)

1.1大體形態(tài) 血糖控制不佳的GDM患者胎盤形態(tài)與正常妊娠者相比有顯著差異[9]。胎盤系數(shù)是胎盤重量與新生兒出生體重的比值，是判別胎盤形態(tài)學(xué)異常的一項(xiàng)重要參數(shù)。楊慧霞和周世梅[10]研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者的胎盤系數(shù)明顯高于正常妊娠者。Ashfaq等[11]也發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠者的胎盤相比，GDM患者的胎盤重量增加22%，直徑增加33%，中央厚度增加85%。Taricco等[12]報(bào)道，GDM胎兒及胎盤重量均較低，特別是合并嚴(yán)重母體血管病變GDM患者更常見。目前對(duì)于GDM患者胎盤重量的研究結(jié)果不一致，GDM患者的胎盤重量增加可能是胎盤慢性缺氧的代償性反應(yīng)，屬于胎盤自身的代償性調(diào)節(jié)，以滿足胎兒血流及氧合的需求；相反，胎盤重量較低可能是GDM血管病變嚴(yán)重影響子宮胎盤血供所致。

1.2超微結(jié)構(gòu) GDM患者胎盤絨毛發(fā)育不良，絨毛未成熟，并伴有絨毛分支異常以及新生血管過(guò)多[13]。光鏡下，GDM胎盤絨毛小動(dòng)脈管壁增厚、管腔狹窄、絨毛毛細(xì)血管充盈[14]。電鏡下，GDM胎盤微絨毛排列錯(cuò)亂、局部增生，少數(shù)胎盤微絨毛局部稀疏，甚至缺失[15]。滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體顯著腫脹，基膜增厚，胎盤小動(dòng)脈存在不同程度的增生[16]。分娩巨大兒的GDM患者胎盤絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞游離面有較多的微絨毛且排列錯(cuò)亂，絨毛間質(zhì)內(nèi)部分毛細(xì)血管增生伴管壁粗糙，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹；而分娩生長(zhǎng)受限胎兒的GDM患者胎盤絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞游離面的微絨毛及絨毛間質(zhì)內(nèi)毛細(xì)血管數(shù)量較少，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，管壁增厚伴粗糙，管腔狹窄[17]。上述超微結(jié)構(gòu)的改變主要由缺氧引起，缺氧可導(dǎo)致胎盤產(chǎn)生代償性反應(yīng)，進(jìn)而引起自身結(jié)構(gòu)的變化，這種改變直接影響胎盤和胎兒間的血液和氧氣供應(yīng)，可能是GDM患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的重要原因之一。

2 GDM胎盤血管病變的機(jī)制及其相關(guān)因子

2.1缺氧 缺氧是血管生成的主要調(diào)控因子，可調(diào)節(jié)血管生長(zhǎng)的多個(gè)步驟。妊娠早期低氧是一種生理狀態(tài)，驅(qū)動(dòng)胎盤和胚胎的發(fā)育[18]。妊娠中晚期子宮胎盤血流建立過(guò)程中，胎兒和胎盤需氧量急劇上升。當(dāng)血管中供應(yīng)的氧氣不能滿足胎兒代謝需要時(shí)，低氧可通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)因子的轉(zhuǎn)錄水平、信使RNA穩(wěn)定性以及翻譯水平等多種途徑影響促血管生成因子的表達(dá)，從而改善缺氧狀態(tài)[19]。低氧條件下，核糖體的翻譯起始位點(diǎn)被掩蓋，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的合成減弱，而特定的含有選擇性的內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)的信使RNA可優(yōu)先翻譯，隨后通過(guò)結(jié)合啟動(dòng)子、內(nèi)含子或增強(qiáng)子中的低氧應(yīng)答元件(hypoxia-response element，HRE)調(diào)控促血管生成基因的表達(dá)[20]。

GDM患者的胎兒存在不同程度的缺血缺氧。GDM引起的胎兒慢性缺氧可通過(guò)調(diào)控胎盤及胎兒體內(nèi)血管生成相關(guān)因子的表達(dá)刺激胎盤血管生成。由胎盤分泌或存在于胎兒循環(huán)中的各種促血管生成因子具有缺氧敏感性調(diào)節(jié)位點(diǎn)，缺氧調(diào)節(jié)的潛在因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2)、胎盤生長(zhǎng)因子(placenta growth factor，PLGF)、血管生成素(angiopoietin，Ang)、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)和瘦素等。

2.1.1VEGF VEGF是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最為重要的血管生成因子之一，氧張力是VEGF表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。缺氧可通過(guò)特定的HRE和內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)調(diào)節(jié)VEGF的轉(zhuǎn)錄水平。VEGF與其受體結(jié)合可特異性刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，并參與新生血管形成[21]。VEGF在受精卵著床過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用[22]，參與胎盤血管網(wǎng)的形成，調(diào)節(jié)胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性[23]。對(duì)GDM患者胎盤組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)研究顯示，GDM患者胎盤中的VEGF表達(dá)量明顯高于正常對(duì)照組，且VEGF的高表達(dá)可能與絨毛小動(dòng)脈管壁增粗、管腔變窄有關(guān)[24]。對(duì)GDM胎盤分離培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cell，HUVEC)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，VEGF受體的數(shù)量較正常對(duì)照組高，且細(xì)胞遷移和成管能力更強(qiáng)，提示VEGF受體的高表達(dá)可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移活化，進(jìn)一步反映了GDM胎盤組織的促血管生成狀態(tài)[23]。高激活的VEGF受體可能是GDM胎盤血管過(guò)度形成的潛在機(jī)制。

2.1.2HIF-1α HIF-1α是滋養(yǎng)層細(xì)胞和發(fā)育中的胚胎感知和響應(yīng)氧張力變化的主要分子傳感器[25]。在缺氧環(huán)境下，HIF-1α的降解被抑制，細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)的HIF-1α通過(guò)與HRE結(jié)合調(diào)控促血管生成基因的表達(dá)[26]。Patel等[27]的研究也發(fā)現(xiàn)，HIF-1α可通過(guò)提高靶基因轉(zhuǎn)錄水平、細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受與適應(yīng)性反應(yīng)發(fā)揮促血管生成作用。GDM患者處于缺氧狀態(tài)，胎盤組織中HIF-1α的表達(dá)水平明顯高于正常對(duì)照組，且血糖控制不佳組HIF-1α的表達(dá)水平較血糖控制良好組更高，而HIF-1α表達(dá)上調(diào)可引起血管增生效應(yīng)[28]。推測(cè)GDM胎盤組織中升高的HIF-1α可能是通過(guò)對(duì)缺氧的適應(yīng)性反應(yīng)參與GDM胎盤血管病變形成。目前關(guān)于HIF-1α與GDM的研究較少，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.1.3FGF-2 FGF-2通過(guò)與其受體結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)揮促血管生成、刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移的作用[29]。FGF-2啟動(dòng)子包含HRE和內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)，缺氧可介導(dǎo)FGF-2在翻譯和翻譯后水平的調(diào)節(jié)[19]。FGF-2還可通過(guò)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體或誘導(dǎo)其他細(xì)胞釋放血管生成相關(guān)因子而發(fā)揮促血管生成作用[29]。妊娠期間，F(xiàn)GF-2主要在合體滋養(yǎng)層細(xì)胞、絨毛間質(zhì)以及胎兒血管中表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者血清FGF-2呈高表達(dá)[30]。孫秋雨和蔡雁[31]對(duì)GDM組臍血進(jìn)行研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-2水平顯著高于正常對(duì)照組。結(jié)合缺氧狀態(tài)下FGF-2在促血管生成中的作用，推測(cè)表達(dá)升高的FGF-2可能與GDM的胎盤血管病變密切相關(guān)，但其具體作用和機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

2.1.4PLGF PLGF也被認(rèn)為是一種血管生成因子。與VEGF相似，缺氧也通過(guò)HRE和內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)PLGF的轉(zhuǎn)錄[32]，直接或間接刺激血管生成。研究表明，GDM患者胎盤組織中PLGF的表達(dá)水平明顯下降[33]。PLGF的表達(dá)被抑制，血管壁的完整性被破壞，通透性下降，進(jìn)一步導(dǎo)致血管生成障礙[34]，而這種血管生成障礙可異常重鑄胎盤血管，加重GDM胎盤缺血缺氧，進(jìn)而抑制PLGF的合成與分泌，加重胎盤血管生成障礙。

2.1.5Ang Ang與其受體結(jié)合形成的信號(hào)通路主要在血管重塑和成熟階段發(fā)揮作用[35]。Ang1和Ang2是該家族中的重要成員，兩者的平衡可控制血管壁外層的建立和維持[36]。Ang2屬于缺氧敏感的促血管生成因子，缺氧狀態(tài)下，Ang2可通過(guò)HRE介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)、提高信使RNA的穩(wěn)定性，促進(jìn)血管生成[37]。有研究發(fā)現(xiàn)，在胎盤未成熟的絨毛血管周細(xì)胞中可檢測(cè)到Ang1和Ang2的表達(dá)，說(shuō)明Ang1和Ang2定位于胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞上[38]。多項(xiàng)研究表明，GDM胎盤組織中Ang2的表達(dá)增加，并可在胎盤組織中檢測(cè)到新生血管形成[39-41]。綜上所述，GDM胎盤處于缺氧條件下，Ang2的表達(dá)增加，而過(guò)表達(dá)的Ang2可能通過(guò)促血管生成作用參與GDM胎盤血管的新生。

2.1.6EPO EPO可與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，發(fā)揮抗低氧、刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，協(xié)同新生血管形成等多種作用。妊娠期間EPO及其受體在母體、胎兒和胎盤中均有表達(dá)[42]。有研究在胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到EPO受體的表達(dá)，說(shuō)明胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞可能是EPO作用的靶標(biāo)。一方面，長(zhǎng)時(shí)間缺氧會(huì)激活胎兒循環(huán)中的轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α，其與HRE結(jié)合可刺激EPO轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)血管生成；另一方面，缺氧可使VEGF及其受體系統(tǒng)上調(diào)介導(dǎo)的EPO的促血管生成作用[43]。GDM引起胎兒慢性缺氧，刺激胎兒循環(huán)中的EPO不斷生成[44]。綜上推測(cè)，在缺氧條件下，GDM胎盤組織中EPO的過(guò)表達(dá)可能參與了血管病變的形成，但確切機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

2.1.7瘦素 妊娠期瘦素主要來(lái)源于胎盤組織[45]。瘦素是一種血管生成因子[46]。慢性缺氧狀態(tài)下，瘦素一方面可增強(qiáng)VEGF介導(dǎo)的血管生成的劑量依賴性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌更多的VEGF；另一方面還受到FGF-2的調(diào)控，致使新血管形成[47]。Garonna等[48]表明，瘦素還可通過(guò)提高環(huán)加氧酶2的活性促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，刺激體內(nèi)新血管生成。王麗等[49]發(fā)現(xiàn)，GDM胎盤組織中瘦素的表達(dá)量較正常胎盤組織高。綜上，GDM胎盤處于長(zhǎng)期慢性缺氧狀態(tài)下，瘦素水平升高，過(guò)表達(dá)的瘦素與胎盤血管病變有一定的相關(guān)性，可能通過(guò)上述機(jī)制參與胎盤血管病變的形成。

2.2高血糖 高血糖與2型糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。高血糖是預(yù)測(cè)2型糖尿病微血管并發(fā)癥的重要指標(biāo)[50]。目前普遍認(rèn)為GDM的發(fā)病機(jī)制與2型糖尿病類似，兩者均處于高血糖狀態(tài)下，高血糖可能是GDM胎盤血管病變的一個(gè)關(guān)鍵因素。高血糖狀態(tài)下，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生更多的活性氧類(reactive oxygen species，ROS)，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激[51]。氧化應(yīng)激及ROS增加是導(dǎo)致血管受損的重要因素。GDM患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯失衡，這可能是胎盤血管損傷乃至出現(xiàn)嚴(yán)重不良妊娠結(jié)局的重要病因。ROS與高血糖聯(lián)合，導(dǎo)致血管損傷，這種改變可能是GDM胎盤血管病變的重要機(jī)制[52]。

2.2.1晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end product，AGE) AGE是非酶糖基化反應(yīng)的終產(chǎn)物，其既能直接損傷細(xì)胞，也能與相應(yīng)受體結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)作用[53]。AGE與其受體相互作用刺激內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，并在血管損害方面發(fā)揮重要作用，可引起血管壁增厚、血管通透性增加以及血管舒張功能障礙等。研究發(fā)現(xiàn)，胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞中AGE受體廣泛表達(dá)[54]。GDM患者持續(xù)處于高血糖狀態(tài)下，在無(wú)酶情況下過(guò)多的葡萄糖與游離氨基酸反應(yīng)，導(dǎo)致AGE不斷堆積，堆積的AGE與AGE受體相互作用發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，并產(chǎn)生大量ROS，導(dǎo)致胎盤血管尤其是微血管受損、功能失衡[54-55]。即使GDM患者的血糖水平被矯正，AGE的水平也不會(huì)恢復(fù)如常，從而造成胎盤血管的持久性損傷[56]。

2.2.2晚期氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein products，AOPP) AOPP是體內(nèi)多種蛋白質(zhì)參與氧化應(yīng)激反應(yīng)后形成的終末產(chǎn)物，可反映機(jī)體的氧化應(yīng)激情況，誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮[57]。AOPP還可與其配體結(jié)合，通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞上的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,觸發(fā)下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,進(jìn)而引起下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)使黏附分子超表達(dá),并導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞上的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能異常,進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[57]。AOPP主要在胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。對(duì)GDM患者胎盤組織的免疫組織化學(xué)分析研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，GDM組AOPP的光密度明顯升高[58]。別荔等[59]發(fā)現(xiàn)，GDM患者血清AOPP的表達(dá)較正常妊娠者高。綜上推測(cè)，GDM患者AOPP升高可誘導(dǎo)大量ROS產(chǎn)生，兩者相互作用損傷了胎盤血管內(nèi)皮，這可能是GDM胎盤血管病變的分子機(jī)制。

2.3胰島素抵抗(insulin resistance，IR) IR是2型糖尿病的始動(dòng)病因，貫穿疾病全程。IR可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低血管活性，誘導(dǎo)2型糖尿病微血管病變。IR是GDM和2型糖尿病共同的病理機(jī)制。研究表明，IR與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙之間存在聯(lián)系[60]。生理水平的胰島素能刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，起到舒張血管、增加血流量的作用。然而，IR患者因本身對(duì)胰島素的敏感性降低，產(chǎn)生的一氧化氮的量減少，對(duì)血管的保護(hù)作用減弱[61]。IR可以損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂；同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂又加劇了IR，兩者互為因果。

目前認(rèn)為，IR與炎癥因子、脂肪因子等密切相關(guān)[62]。GDM患者體內(nèi)多種炎癥因子和脂肪因子的異常會(huì)影響IR的水平，IR可通過(guò)損傷血管參與胎盤血管病變的形成。

2.3.1炎癥因子 妊娠期胰島素受體相關(guān)信號(hào)通路與炎癥因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑密切相關(guān)，炎癥因子可干擾胰島素受體底物磷酸化，并使胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受阻，最終導(dǎo)致IR發(fā)生。

2.3.1.1腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) TNF-α是一種炎癥因子，通過(guò)激活炎癥信號(hào)通路、干擾胰島素信號(hào)通路誘導(dǎo)IR發(fā)生，使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙[63]。TNF-α也可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體，致使血管功能受損。Kaitu′u-Lino等[64]的體外研究證實(shí)，TNF-α可誘導(dǎo)原代HUVEC功能障礙。妊娠女性血漿及胎盤組織中可檢測(cè)到TNF-α，且GDM患者TNF-α的表達(dá)量明顯高于正常妊娠者，提示TNF-α的升高與GDM的發(fā)病存在聯(lián)系[65-67]。TNF-α在體內(nèi)外均可誘導(dǎo)IR的發(fā)生，且表達(dá)量與IR指數(shù)呈正相關(guān)[68-69]。綜上所述，GDM患者的胎盤組織TNF-α表達(dá)升高，并可引發(fā)IR，IR通過(guò)損傷內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致胎盤血管病變，造成胎盤功能障礙。

2.3.1.2白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6) 生理水平的IL-6可促進(jìn)胰島素分泌，但高水平的IL-6會(huì)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞過(guò)度激活，進(jìn)而損傷胰島β細(xì)胞，使胰島素分泌不足，導(dǎo)致IR[70]。此外，IL-6也可誘發(fā)急性炎癥反應(yīng)，使胰島素受體磷酸化紊亂，并阻斷胰島素信號(hào)通路，引起IR[71]。Zhang等[65]對(duì)140例GDM患者的胎盤組織進(jìn)行炎癥生物標(biāo)志物檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，GDM組胎盤組織中IL-6的表達(dá)量顯著增加。Siddiqui等[72]也證實(shí)，GDM患者胎盤組織中IL-6的表達(dá)量顯著高于正常妊娠孕婦胎盤的表達(dá)量。綜上，GDM胎盤組織中高表達(dá)的IL-6可通過(guò)上述機(jī)制加重GDM患者的IR程度，從而進(jìn)一步損傷胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成GDM患者的胎盤血管病變。

2.3.1.3血管細(xì)胞黏附因子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1) VCAM-1可與白細(xì)胞上的配體結(jié)合，促使白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[73]。VCAM-1也是一種血管內(nèi)皮功能障礙的生物標(biāo)志物。GDM患者血漿VCAM-1的表達(dá)水平顯著高于正常對(duì)照組[74]。而宿建麗和王靜[75]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病并發(fā)血管病變患者血清VCAM-1水平與IR指數(shù)呈正相關(guān)，推測(cè)VCAM-1可通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞引起IR，參與GDM的發(fā)生發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者胎盤組織中VCAM-1的表達(dá)水平也顯著升高，并與其血漿VCAM-1的表達(dá)水平呈正相關(guān)[76]。以上研究說(shuō)明，GDM患者的VCAM-1高表達(dá)可能引起IR，損傷胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成胎盤功能障礙，進(jìn)而加重GDM，但目前此方面的研究較少，仍待進(jìn)一步的研究探索。

2.3.2脂肪因子 脂肪組織是一種重要的內(nèi)分泌器官，可分泌脂聯(lián)素、抵抗素等激素以及一些經(jīng)典的細(xì)胞因子[77]，這些脂肪因子可干擾機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。GDM患者妊娠期間脂肪因子代謝失衡可使糖脂代謝異常，導(dǎo)致IR發(fā)生。

2.3.2.1脂聯(lián)素 脂聯(lián)素能促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，增加胰島素敏感性，從而抑制IR的發(fā)生[78]。Soheilykhah等[79]研究認(rèn)為，妊娠前低脂聯(lián)素水平與GDM風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。粱楊和么大偉[80]研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平低下。Pala等[81]也發(fā)現(xiàn)，GDM患者體內(nèi)脂聯(lián)素的水平受血糖和胰島素代謝的調(diào)節(jié)，且脂聯(lián)素水平的降低可促進(jìn)IR發(fā)展。目前，脂聯(lián)素可作為GDM的保護(hù)因子，但其通過(guò)抑制IR發(fā)生保護(hù)胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞及胎盤功能的作用還需要更多研究數(shù)據(jù)的支持。

2.3.2.2抵抗素 抵抗素因?qū)σ葝u素的直接拮抗作用而得名[82]。一方面，抵抗素通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝中的某些關(guān)鍵酶的活性，干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起IR，從而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[83]；另一方面，抵抗素也可直接活化血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管平滑肌細(xì)胞進(jìn)一步增殖，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)破壞[84]。GDM患者胎盤組織中抵抗素的水平較正常妊娠者明顯升高[85]，且妊娠晚期GDM患者血漿抵抗素水平的升高與空腹血漿胰島素和血糖水平呈正相關(guān)[86]，表明抵抗素參與了IR的形成，可能是GDM發(fā)病過(guò)程的重要環(huán)節(jié)之一，并可能通過(guò)上述兩種機(jī)制參與GDM患者胎盤血管病變的發(fā)生、發(fā)展。

2.4串珠素 串珠素是一種硫酸肝素蛋白多糖，是基膜的重要組成成分，可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖參與血管形成[87]。此外，串珠素還可以結(jié)合促血管生成因子，如FGF和VEGF，并將其呈遞給細(xì)胞表面受體，參與血管生成。串珠素主要在胎盤滋養(yǎng)層和血管基膜中表達(dá)。正常妊娠時(shí)，隨著孕周的增加，串珠素的表達(dá)水平降低，但妊娠晚期GDM患者胎盤組織串珠素的表達(dá)水平顯著升高[88]。高糖環(huán)境下培養(yǎng)的滋養(yǎng)層細(xì)胞中的串珠素表達(dá)水平也升高，其可能與胎盤滋養(yǎng)層基膜局部增厚及血管狹窄有關(guān)[89]，故推測(cè)GDM胎盤組織串珠素的高表達(dá)可能參與了GDM胎盤血管病變的形成。

2.5外泌體 外泌體是由包括HUVEC在內(nèi)的不同類型的細(xì)胞釋放的納米囊泡。這些納米囊泡具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，并與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)[90]。據(jù)報(bào)道，GDM患者血漿胎盤來(lái)源的外泌體增加[91]。Sáez等[92]對(duì)GDM患者的原代HUVEC進(jìn)行一系列檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，HUVEC中外泌體數(shù)量增加，誘導(dǎo)ROS生成增多，氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；另一方面，病理性外泌體可能是外周IR的病因之一，外泌體釋放增加，導(dǎo)致其被外周單核細(xì)胞攝取后TNF-α分泌增多，可干擾胰島素作用的信號(hào)通路活化，誘使IR發(fā)生，進(jìn)一步損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[93]。在高糖環(huán)境下，外泌體還可通過(guò)誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)參與促血管生成[91]。綜上，外泌體可能通過(guò)多種生物學(xué)機(jī)制發(fā)揮調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，從而參與GDM患者胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的調(diào)節(jié)。

3 小 結(jié)

GDM患者的胎盤存在血管形態(tài)與結(jié)構(gòu)的改變，胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞亦存在功能障礙。GDM的發(fā)生、發(fā)展可能與胎盤血管病變密切相關(guān)，缺氧、高血糖、IR等多種機(jī)制在GDM患者胎盤血管病變的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。目前有關(guān)GDM患者胎盤血管病變的研究報(bào)道較少，結(jié)論尚不完全一致，具體作用機(jī)制及多種因子之間的關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步研究。深入探討胎盤血管病變與GDM發(fā)生、發(fā)展之間的確切機(jī)制，可為進(jìn)一步了解GDM的發(fā)病原因、機(jī)制提供新的思路與方法。此外，可通過(guò)檢測(cè)妊娠女性外周血胎盤血管生成相關(guān)因子的表達(dá)水平評(píng)估其GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以早期干預(yù)、診斷及治療GDM，最終改善母兒不良妊娠結(jié)局。