一種中藥氣霧劑新型拋射劑替代可行性研究

陳志祥 董慧滋 張瓊 丁江生

【摘 要】 目的：以新型拋射劑反式-1，3，3，3-四氟丙-1-烯（HFO-1234ze（E））替代原有的氫氟碳化合物（HFCs）拋射劑，使替代后的氣霧劑與替代前質量一致。方法：對可替代的拋射劑進行篩選，并以噴射速率、噴出總量、內壓綜合打分進行L9（34）正交分析篩選拋射劑的適宜用量;采用壓罐法按篩選的裝量灌裝氣霧劑并對替代拋射劑后的氣霧劑進行質量評價。結果：篩選出的最佳工藝條件為A3B2，即拋射劑的用量為20g，配制液的用量為30g。所生產的氣霧劑產品的噴射速率、噴出總量、瓶內壓與變更前一致，滿足變更前后質量一致性的要求。結論：HFO-1234ze（E）拋射劑可用于氣霧劑產品;變更拋射劑后的氣霧劑產品質量穩(wěn)定、安全、有效，與變更前氣霧劑產品質量一致。

【關鍵詞】 拋射劑替代;HFO-1234ze（E）;質量評價;正交試驗

【中圖分類號】R285.5 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2019）1-0036-05

Abstract：Objective? Replacing the original HFCs propellant with a new propellant trans-1，3，3，3-tetrafluoroprop-1-ene （HFO-1234ze（E）） to replace the aerosol The agent has the same quality before replacement. Methods? The alternative propellants were screened， and the appropriate amount of propellant was screened by L9 （34） orthogonal analysis based on the injection rate， total discharge volume， and internal pressure; the filling volume was selected by the pressure tank method according to the selected loading volume. Fog and quality evaluation of aerosols after replacement of propellants.Results? The best process condition selected is A3B2， ie， the amount of propellant is 20g， and the amount of preparation liquid is 30g. The spray rate， total discharge volume， and bottle internal pressure of the produced aerosol product are the same as those before the change， and meet the requirements for consistency of quality before and after the change. Conclusion The HFO-1234ze（E） propellant can be used in aerosol products; the quality of the aerosol product after changing the propellant is stable， safe and effective， and is consistent with the quality of the aerosol product before the change.

Keywords：Propellant Alternative;HFO-1234ze（E）;Quality Evaluation;Orthogonal Experiment

氣霧劑有助于提高病人的用藥順應性、方便攜帶、藥物直接到作用部位等其他劑型不能替代的優(yōu)勢。但其中的拋射劑對環(huán)境的不友好性使其面臨著嚴峻的挑戰(zhàn)。因此研究新型拋射劑進行替代具有重要意義。氫氟烯烴（HFO）具有零臭氧消耗效應（Ozone Depleting Substances，ODS）值和極低的全球變暖潛能（Global warming potential，GWP）值，被認為是下一代新型高壓工作流體，在制冷和醫(yī)用氣霧劑等領域具有工業(yè)相關性[1]。目前主流以氫氟碳化合物（Hydrofluorocarbons，HFCs）為代表的拋射劑被廣泛使用，但由于氫氟碳化物具有較高的全球變暖潛能值，也是《京都議定書》的受控溫室氣體之一[2];且2009年《蒙特利爾議定書》修正案提案，提議將19種HFCs增列為《附件F》加以控制;2016年基加利關于《蒙特利爾議定書》的修正案也承認氫氟碳化合物（HFCs）對氣候變化的巨大影響[3]，同時要求發(fā)達國家在2019年開始逐步淘汰氫氟碳化合物，發(fā)展中國家也在2024～2028年期間將停止使用氫氟碳化物[4]。目前中國和印度對HFCs的生產已占全球產量的一半[5]。我國2013年的HFCs排放量已達112.7 Tg CO2當量（不含生產過程無意排放的CHF3，HFC-23），其中HFC-134a排放大約33 Gg，HFC-125、HFC-32及HFC-152a約12 Gg，HFC-143a約3.5Gg，上述幾種HFCs排放已占中國HFCs排放總量的88%。2005～2013年，幾種GWP值較高的HFCs，包括HFC-134a、HFC-125、HFC-32及HFC-143a的年平均增長率分別為27%、83%、77%和100%;在不受控制的情景下，2050年中國的HFCs年排放將達到2000～2800 Tg CO2當量[6]。因此，HFOs替代HFCs將成為我國一項利于壞境及氣候的重要舉措，在短期內減少氫氟烴排放的努力也將大大減少未來幾十年預計的上升氣溫。本研究篩選出了一種符合國家政策法規(guī)、企業(yè)質量要求、同時具有零消耗臭氧潛能值（ODP）、低全球升溫潛能值（GWP）、非毒性、可接受的系統(tǒng)能量效率、化學性質穩(wěn)定、有合適的操作壓力、安全性以及低成本的新型可持續(xù)拋射劑。并對替換后的氣霧劑進行研究使其質量前后一致。

1 儀器與材料

1.1 材料 HFO-1234ze（E）（批號：DN50358，霍尼韋爾中國有限公司）;F134a（批號：20160907，浙江東陽化工有限公司）;氣霧劑鋁罐（汕頭市東方科技有限公司）;氣霧劑鋁罐閥門（中山美捷時噴霧閥有限公司）;氣霧劑配制液（批號：ZKA1627，自制）。

1.2 儀器與設備 QSB-W60半自動充氣機（揚州美達有限公司）;Spraytec激光粒度儀（馬爾文儀器有限公司）;Toledo PL6001-S分析天平（梅特勒儀器有限公司）。

2 方法與結果

2.1 處方篩選

2.1.1 拋射劑的篩選 美國環(huán)保署[7]（EPA）列舉出了對于氣霧劑可接受的拋射劑有以下幾種，見表1。選用的拋射劑四氟丙烯HFO-1234ze（E）符合法規(guī)的要求。丙烷、丁烷、二甲醚、二氟乙烷雖來源充沛、價格低廉，但主要缺點是易燃易爆，在生產、儲運及使用過程中需要充分重視安全防范措施。

2.1.2 氣霧劑配制液的考察 本處方的氣霧劑是采用濃度較高的乙醇溶液提取的中藥復方制劑，其配制液中乙醇含量的高低決定著藥液與拋射劑的相容性。因此，在進行處方篩選時首先要分析其配制液的醇含量，以便于后期配制液與拋射劑相容性的分析研究。

2.1.3 氣霧劑醇含量的測定 乙醇含量測定參照氣相色譜法（2015版《中國藥典》通則0711-乙醇量測定法）進行測定。

2.1.3.1 色譜條件 安捷倫DB-624毛細管柱（3μm×30m，-20℃～260℃），起始溫度為50℃，維持7min，再以每分鐘10℃的速率升溫至110，進樣口溫度190℃，檢測器溫度220℃;進樣量1μL。

2.1.3.2 供試品溶液的制備 精密量取恒溫至20℃的氣霧劑配制液10mL，置100mL容量瓶中，精密加入恒溫至20℃的正丙醇5mL，加水稀釋至刻度，搖勻，即得供試品溶液。

2.1.3.3 標準曲線的建立 精密量取恒溫至20℃ 的無水乙醇1、2、3、4、5、6、7、8mL分別置100mL容量瓶中，分別加入恒溫至20℃的正丙醇各5mL，用水稀釋至刻度，搖勻，分別取上述8個不同濃度的標準溶液1μL，注入氣相色譜儀?；貧w方程為y=0.1544x-0.0018，r=1。結果無表明水乙醇標準品在0.01～0.08mL/mL限度范圍內呈良好的線性關系。

2.1.3.2 乙醇含量測定 取批號為ZKA1627的氣霧劑配制液適量，按上述的方法制備供試品溶液。將配制液的峰面積帶入標準曲線測批號ZKA1627得氣霧劑配制液的乙醇含量為86.5%。

2.2 裝量篩選 選擇了以全部內容物——“配制液”和“拋射劑”作為主要影響因素，通過改變兩者的重量配比，并以噴射速率、噴出總量、25℃內壓、50℃內壓綜合評分進行L9（34）正交分析篩選適宜用量，按照正交試驗安排，采用壓罐法制備氣霧劑。水平因素見表2，正交設計及結果見表3、4，正交試驗方差分析見表5。

分析表3、表4可知，對氣霧劑的主要影響因素A拋射劑的量，配制液沒有顯著影響，故按照氣霧劑總量50g的規(guī)格將裝量確定為A3B2，即氣霧劑拋射劑的用量為20g，配制液的用量為30g。

2.3 氣霧劑質量評價

2.3.1 質量檢查對比 照變更前的工藝用壓罐法制備氣霧劑，其中藥液38g，拋射劑F134a 12g;按變更拋射劑后篩選的裝量制備氣霧劑，其中藥液30g，拋射劑HFO-1234ze 20g。對比變更前后氣霧劑的噴射速率、噴出總量。驗證試驗結果表明，按最佳裝量A3B2制備的氣霧劑，溶液澄清透明，噴射速率、噴出總量與變更拋射劑前的一致。見表6。

2.3.2 霧化效果的對比 取替代前氣霧劑（含拋射劑F134a）及替代后氣霧劑（含拋射劑HFO-1234ze（E））用馬爾文霧化顆粒測試儀測試，SOP設定噴距250mm，樣板在光源的中間或者向接收器靠100mm，測試模式為連續(xù)模式，測試樣板氣霧劑與泵中心的霧化顆粒大小。替代前后氣霧劑粒徑分布圖如圖1、2所示。

氣霧劑產品的霧化顆粒粒徑大小是氣霧劑重要的考察指標，霧化效果較好的氣霧劑能防止產品使用時出現(xiàn)空心或霧化顆粒聚集等現(xiàn)象。由表7可知，替代后的粒徑大小與替代前相似，說明所替代的拋射劑HFO-1234ze（E）用于氣霧劑霧化效果較好，能滿足質量要求。

2.3.3 制冷效應的對比 取替代前氣霧劑（含拋射劑F134a）及替代后氣霧劑（含拋射劑HFO-1234ze（E））各3瓶在室溫下放置一段時間，搖勻，取1根溫度計，記錄溫度計的原始溫度，并將噴頭對準溫度計的測量端，距離約10cm左右，按壓閥門啟動器并在按壓5s、10s后分別記錄溫度計下降的溫度，每罐平行3次，求3次溫度下降的平均值即可簡易評價拋射劑的制冷效應。注意開始測定前先按壓閥門啟動器確保閥門中的空氣排除以免影響實驗結果。本氣霧劑主要用于跌打損傷，因此有一定的制冷效果，對于減少疼痛等方面有一定的治療效果。由表8可知，HFO-1234ze（E）與F134a在5s及10s內的溫度變化相近，能滿足替代后制冷效果一致性的要求。

3 討論

美國國家標準與技術研究院（NIST）科學家得出了一個結論：“對于新一代制冷劑來說，沒有任何的流體是最理想的[8]”。開發(fā)具有零消耗臭氧潛能值（ODP），低全球升溫潛能值（GWP），化學穩(wěn)定性，合適的操作壓力，安全性以及低成本的新型可持續(xù)制冷劑替代品正變得迫切和重要[9-10]。全世界淘汰氫氟烴的可行解決方案可以通過3種方式解決：首先，將天然物質及其混合物作為制冷劑;其次，開發(fā)具有低環(huán)境影響特征的氫氟烴（HFCs），氫氟烯烴（HFOs）或氫氟醚（HFEs）等合成工藝;最后，使用天然和人造合成制冷劑的混合物。但是，目前的候選拋射劑都不是理想的，而HFO-1234ze（E）的專利掌握在杜邦（DuPont）及霍尼韋爾（Honeywell）兩家手中，雖然這兩家跟中國企業(yè)有合作但中國缺乏自主知識產權，勢必會限制中國制冷行業(yè)的長期發(fā)展。對國內企業(yè)而言，如何加快 HFO類拋射劑產品的開發(fā)步伐，對掌握未來制冷劑替代品市場至關重要。

目前國外用HFO1234ze（E）替代HFC-134a作為制冷劑的初步評估已經進行，但由于HFO制冷劑成本較高以及開發(fā)和部署新產品的重大投資要求，使得新一代制冷劑的推廣困難重重。我國作為《蒙特利爾議定書》的第五條款國，按照該修正案的要求，中國將于2024年之前開始開展實質性削減HFCs的管控工作。對此，國家可以總結歐美等發(fā)達國家和地區(qū)政策法規(guī)并作為借鑒，在符合國際法規(guī)的基礎上結合我國的國情積極、穩(wěn)妥的削減淘汰HFCs，未來新型環(huán)保制冷劑的開發(fā)及替代工作仍需不斷努力。

參考文獻

[1]Yang L， Da Rocha S R. Understanding solvation in the low global warming hydrofluoroolefin HFO-1234ze propellant[J]. J Phys Chem B， 2014， 118（36）： 10675-10687.

[2]姜含宇， 張兆陽， 別鵬舉， 等. 發(fā)達國家 HFCs 管控政策法規(guī)及對中國的啟示[J]. 氣候變化研究進展， 2017， 13（2）： 165-171.

[3]Mota-Babiloni A， Makhnatch P， Khodabandeh R. Recent investigations in HFCs substitution with lower GWP synthetic alternatives： Focus on energetic performance and environmental impact[J]. International Journal of Refrigeration， 2017， 82（3）： 288-301.

[4]Graziosi F， Arduini J， Furlani F， et al. European emissions of the powerful greenhouse gases hydrofluorocarbons inferred from atmospheric measurements and their comparison with annual national reports to UNFCCC[J]. Atmospheric Environment， 2017， 158（1）： 85-97.

[5]Seidel S， Ye J， Andersen S O. Technological Change in the Production Sector Under the Montreal Protocol[M]. Institute for Governance & Sustainable Development， 2015.

[6]Fang X， Velders G J， Ravishankara A R， et al. Hydrofluorocarbons （HFCs） emissions in China： an inventory for 2005-2013 and projections to 2050[J]. Environmental Science & Technology， 2016， 50（4）： 2027.

[7]EPAUS. Significant New Alternatives Policy （SNAP） Substitutes in Propellants[EB/OL]. 2017[2018-03-25]. https：//www.epa.gov/snap/substitutes-propellants.

[8]Mclinden M O， Kazakov A F， Brown J S， et al. A thermodynamic analysis of refrigerants： Possibilities and tradeoffs for Low-GWP refrigerants[J]. International Journal of Refrigeration， 2014， 38（1）： 80-92.

[9]Calm J M， Hourahan G C. Physical， safety， and environmental data for current and alternative refrigerants[P].2011，8.

[10]Koronaki I P， Cowan D， Maidment G， et al. Refrigerant emissions and leakage prevention across Europe – Results from the RealSkillsEurope project[J]. Energy， 2012， 45（1）： 71-80.