雙相障礙與甲狀腺功能異常的研究進展

劉 瑞, 陳 俊※,方貽儒,2,3※

(1.上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200030； 2.中國科學院上海生命科學研究院神經(jīng)科學研究所中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心，上海 200031； 3.上海市重性精神病重點實驗室，上海 200030)

在臨床工作中，許多雙相障礙(bipolar disorder, BD)患者存在甲狀腺功能異常，且越來越多的證據(jù)提示，下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamo-pituitary-thyroid，HPT)軸功能失調(diào)與BD的病理生理學機制有關，且與BD的臨床病程有關[1-3]。目前關于BD與甲狀腺功能之間的聯(lián)系尚沒有定論。研究發(fā)現(xiàn)，緩解期躁狂/輕躁狂首發(fā)組的甲狀腺激素水平高于抑郁首發(fā)組，發(fā)作期躁狂/輕躁狂首發(fā)組的三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素水平高于抑郁首發(fā)組[4]。可見，不同首發(fā)癥狀的BD患者可能存在甲狀腺激素水平異常。有證據(jù)顯示，BD抑郁發(fā)作和混合發(fā)作患者循環(huán)血中抗甲狀腺過氧化物酶抗體的陽性率升高，但目前沒有證據(jù)證實BD的發(fā)病與特異性自身免疫性甲狀腺疾病相關[5]。BD患者的甲狀腺功能紊亂也可能與某些心境穩(wěn)定劑的長期使用有關。碳酸鋰被廣泛用于BD的治療，而張繼華和張勇[6]發(fā)現(xiàn)，鋰鹽治療后BD患者血漿T3水平低于治療前，促甲狀腺激素水平高于治療前，即鋰鹽可能對BD患者的甲狀腺功能有影響?，F(xiàn)就BD與甲狀腺功能異常的研究進展予以綜述。

1 BD與甲狀腺功能

1.1 甲狀腺激素與HTP軸 HPT軸受來源于下丘腦的促甲狀腺激素釋放激素調(diào)節(jié)。促甲狀腺激素釋放激素由下丘腦正中隆起的神經(jīng)末端釋放，并通過門脈系統(tǒng)進入垂體前葉。在腦垂體，促甲狀腺激素釋放激素誘導促甲狀腺激素的合成和釋放。促甲狀腺激素進入循環(huán)，并在甲狀腺誘導T3和T4的釋放。T4均來源于甲狀腺；20%的T3來源于甲狀腺腺體，剩下80%來源于T4分子的脫碘化，該脫碘過程由Ⅱ型脫碘酶完成。Ⅱ型脫碘酶分布于不同腦區(qū)的膠質(zhì)細胞中，尤其是大腦皮質(zhì)和垂體前葉，其活性主要為調(diào)節(jié)腦內(nèi)的T3水平。

T3和T4在機體代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)中有重要作用。雖然人體內(nèi)的T4水平是T3的50倍以上，但T3是體內(nèi)更有活性的化合物，且有更高的游離水平(T3為0.5%，T4為0.02%)，靶細胞的細胞核中甲狀腺激素受體對T3的親和力是T4的10倍[7]。在甲狀腺功能正常的狀態(tài)下，90%的甲狀腺激素受體被T3占據(jù)。HPT軸的調(diào)節(jié)機制較復雜，游離三碘甲腺原氨酸和游離甲狀腺素可通過負反饋來抑制下丘腦促甲狀腺激素釋放激素，并可抑制垂體前葉促甲狀腺激素的釋放激素。然而，不同的神經(jīng)遞質(zhì)和激素又可能促進或抑制促甲狀腺激素釋放激素和促甲狀腺激素的釋放。

1.2 甲狀腺疾病與BD 2018年的加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡中提到，甲狀腺激素可作為雙相Ⅱ型抑郁急性期治療的三線聯(lián)合治療藥物[8]。在臨床工作中常會發(fā)現(xiàn)，很多甲狀腺激素水平接近正常低值的BD患者難以達到最佳治療效果。研究證實，T3不僅可以增強抗抑郁藥對難治性雙相抑郁的治療效果，還對鋰鹽有增效作用，而且其對快速循環(huán)型BD有較好的治療作用[1]。甲狀腺功能正常的難治性BD抑郁發(fā)作患者使用超生理劑量的T4作為輔助治療措施可以縮短抑郁的病程[9]，且T4作為輔助治療措施對重度抑郁發(fā)作或分裂情感性障礙患者的維持治療[10]及難治性快速循環(huán)型和非快速循環(huán)型BD的維持治療也有效[11-12]。在BD患者的治療中，雖然外源性甲狀腺激素的使用已使體內(nèi)甲狀腺激素達到較高水平，但不會導致甲狀腺功能亢進并發(fā)癥的發(fā)生[13]。

在大多數(shù)甲狀腺功能亢進或甲狀腺毒癥的患者中，通常伴有焦慮、抑郁、情緒不穩(wěn)定及失眠等癥狀。與無亞臨床甲狀腺功能減退的患者相比，亞臨床甲狀腺功能減退BD穩(wěn)定期患者在言語記憶、注意力、語言和執(zhí)行功能方面表現(xiàn)欠佳[14]。而與甲狀腺功能減退相關的躁狂或輕躁狂發(fā)作案例報道較少[15]。研究發(fā)現(xiàn)，與對照者相比，心境障礙患者的一級親屬出現(xiàn)甲狀腺功能減退的可能性較大，但并沒有發(fā)現(xiàn)BD和甲狀腺功能減退之間有明確關聯(lián)[16]。另一項研究指出，與對照者相比，甲狀腺功能減退住院患者因抑郁癥或BD再次入院的風險較高[17]。

有證據(jù)顯示，BD患者有甲狀腺功能失調(diào)的概率遠高于單相抑郁患者[18]。甲狀腺功能失調(diào)在快速循環(huán)型BD患者中非常常見。然而，心境穩(wěn)定劑的抗甲狀腺活性，特別是碳酸鋰的使用會導致不能真實反映BD患者的甲狀腺功能。因此，BD患者的HPT軸失調(diào)是本身就存在還是由鋰鹽治療后導致尚不確定。

1.3 鋰鹽和甲狀腺功能異常 有研究指出，接受鋰鹽治療的患者患甲狀腺功能減退的風險增加了6倍[19]。一項關于27 574例BD患者藥物不良反應的回顧性隊列研究，比較了9種常用治療BD的藥物出現(xiàn)甲狀腺功能減退的風險[20]。該研究在調(diào)整了年齡、性別、就診和甲狀腺功能化驗結果等協(xié)變量后發(fā)現(xiàn)，9種藥物4年累積風險的平均值為：鋰鹽8.8%、喹硫平8.3%、拉莫三嗪7.1%、丙戊酸鹽7.0%、阿立哌唑7.0%、卡馬西平6.7%、利培酮6.5%、奧氮平6.4%、奧卡西平6.3%。當鋰鹽與其他所有藥物作為一個整體比較時，鋰鹽導致甲狀腺功能減退的風險較高；鋰鹽與每種藥物單獨比較時，導致甲狀腺功能減退的風險差異無統(tǒng)計學意義。因此，無論是否進行藥物治療，BD患者均有較高的甲狀腺功能異常風險。故BD患者應常規(guī)監(jiān)測甲狀腺功能。

鋰鹽可導致多種甲狀腺功能失調(diào)，如甲狀腺功能減退、甲狀腺腫及甲狀腺抗體水平升高等[21]。與男性患者相比，服用鋰鹽的女性BD患者患有甲狀腺疾病的風險更高，且年輕女性較年老女性有更高的患病風險[22]。同時，鋰鹽導致的甲狀腺功能亢進也有報道，但報道較少。鋰鹽聚集在甲狀腺腺體內(nèi)，其在腺體內(nèi)的水平是血漿水平的3～4倍，可抑制甲狀腺對碘鹽的再攝取。鋰鹽導致甲狀腺功能減退的機制可歸因于鋰鹽破壞了甲狀腺細胞，進而導致甲狀腺球蛋白和甲狀腺激素釋放進入血液循環(huán)[21]。鋰鹽不僅可以抑制碘化絡氨酸的耦合，改變甲狀腺球蛋白的結構，還可以抑制甲狀腺激素的分泌[23]。碳酸鋰通過誘發(fā)或加重已存在的自身免疫疾病產(chǎn)生類似免疫刺激劑的作用[24]。鋰鹽抑制甲狀腺激素的釋放被環(huán)腺苷酸介導，這可能是鋰鹽導致甲狀腺功能減退的關鍵機制之一[24]。

總之，鋰鹽的抗甲狀腺活性多種多樣且非常復雜。在鋰鹽治療的BD患者中，明顯的甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退、甲狀腺腫及甲狀腺抗體滴度升高的患病率較普通人群和非BD患者明顯升高[24-25]。然而，有前瞻性研究指出，隨著鋰鹽的持續(xù)治療，甲狀腺功能減退升高的比例下降[24]。有學者發(fā)現(xiàn)，在鋰鹽治療幾年后，甚至在沒有甲狀腺素替代治療的情況下，鋰鹽導致的甲狀腺功能減退比例更接近于普通人群[24]。所以甲狀腺功能減退的進展不是持續(xù)鋰鹽治療的禁忌證。明確的甲狀腺功能減退、明顯的甲狀腺腫、明確的亞臨床病理學證據(jù)及快速循環(huán)型BD或治療抵抗的存在均是T4輔助治療的明確適應證。

2 甲狀腺功能異常與BD間潛在的神經(jīng)生物學機制

甲狀腺功能失調(diào)導致的情感癥狀及甲狀腺激素改善情感癥狀的機制較為復雜。目前，關于神經(jīng)遞質(zhì)、免疫學和神經(jīng)可塑性的研究已揭露了一些細胞和分子機制，這可能解釋甲狀腺功能失調(diào)與BD的聯(lián)系。

2.1 甲狀腺激素與BD相關的神經(jīng)遞質(zhì)相互影響 目前，已有研究證實神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺及γ-氨基丁酸)在心境障礙的發(fā)病中有重要作用[26-28]。甲狀腺激素與這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的關系不僅能解釋甲狀腺疾病患者伴隨的精神癥狀，還能解釋心境障礙患者的甲狀腺功能失調(diào)及甲狀腺激素對心境障礙患者的治療作用[18,29]。HPT軸和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在腦內(nèi)分布上有一些相似性，說明兩者之間有相互作用的可能性。如HPT軸與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)均存在關鍵腦區(qū)，甲狀腺激素受體廣泛分布在腦內(nèi)；這些受體所在的許多邊緣系統(tǒng)結構與心境障礙的發(fā)病有關[29]。神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)起源于腦干，通過中腦延伸到邊緣系統(tǒng)及皮質(zhì)。HPT軸和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)及皮質(zhì)的活性來調(diào)節(jié)情緒[29]。免疫組織化學研究顯示，T3聚集在細胞核及中樞去甲腎上腺素能系統(tǒng)的投射區(qū)域[30]。另外，甲狀腺激素對γ-氨基丁酸系統(tǒng)有多方面的影響，包括γ-氨基丁酸合成酶和降解酶的活性，谷氨酸鹽及γ-氨基丁酸的水平，γ-氨基丁酸的釋放和再攝取[31]。這提示，甲狀腺激素本身可作為神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)起作用。

甲狀腺激素可影響腦中5-羥色胺和兒茶酚胺的功能，血漿5-羥色胺水平與T3水平呈正相關[32]。在動物研究中，甲狀腺激素可以通過使5-羥色胺1A自身抑制性受體脫敏，升高大腦皮質(zhì)5-羥色胺的水平；同時，甲狀腺激素通過提高5-羥色胺2受體的敏感性能增強皮質(zhì)的5-羥色胺神經(jīng)傳遞[29]。在甲狀腺功能減退狀態(tài)下，某些受體的去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞的活性降低，但甲狀腺激素可提高這些受體接受刺激的能力[33]。較高的甲狀腺激素水平可促進較高水平的單胺類的神經(jīng)傳遞，故推測BD的發(fā)病與腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌失調(diào)有關[34]?？梢姡谞钕偌に貙D的治療可能有一定作用。

2.2 甲狀腺自身免疫性疾病與BD發(fā)病相關 近年來有研究指出，免疫炎癥通路與精神障礙(包括BD)的發(fā)病有關[35-36]?，F(xiàn)有證據(jù)也支持自身免疫與BD有關[37-40]。與健康對照者及其他精神障礙患者相比，BD患者有更高的發(fā)病率和更高滴度的自身免疫抗體[39]。一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，非特異的自身免疫對BD的發(fā)病有促進作用[40]。此外，一些自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化常與躁狂和抑郁癥狀有關[37-38]。

一項研究發(fā)現(xiàn)，BD-Ⅰ型與甲狀腺自身免疫之間沒有家族關聯(lián)性，BD-Ⅰ型患者有甲狀腺功能異常，且與鋰鹽使用相關[41]。這項研究包含239例BD-Ⅰ型患者、131個一級親屬及108個健康對照者，該研究證實了BD-Ⅰ型患者存在甲狀腺功能各項指標的改變，如甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺激素及游離甲狀腺素，但在一級親屬中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的甲狀腺功能異常。此外，該研究沒有發(fā)現(xiàn)BD-Ⅰ型患者家族中有甲狀腺自身免疫性抗體陽性的家族聚集性。有研究表明，BD共病甲狀腺自身免疫性疾病有較大的遺傳風險，但因樣本量較小，仍需要大規(guī)模研究證實[42]。流行病學和全基因組關聯(lián)分析研究也支持這個病因?qū)W觀點，即心境障礙與慢性反復感染及自身免疫性疾病(包括甲狀腺自身免疫性疾病)有關[43]。另有研究證實，BD患者抗甲狀腺過氧化物酶抗體的陽性率高于健康對照者，且抗甲狀腺過氧化物酶抗體的陽性率與快速循環(huán)型BD有關，并會增加鋰鹽所致的甲狀腺功能減退的發(fā)生風險[44]。故基于目前的研究結果，尚不建議BD患者和一級親屬篩查抗甲狀腺過氧化物酶抗體作為心境障礙易感性的位點。

研究顯示，在BD患者抑郁和混合發(fā)作時循環(huán)性甲狀腺自身抗體的陽性率升高，但沒有證據(jù)證實BD與特異性自身免疫性甲狀腺疾病相關[5]。Cobo等[41]研究發(fā)現(xiàn)，與一級親屬及健康對照者相比，BD-Ⅰ型患者甲狀腺功能異常(亞臨床甲狀腺功能減退)的發(fā)病率明顯升高，但在自身免疫性抗體的陽性率方面差異無統(tǒng)計學意義。可見，雖然甲狀腺自身免疫性疾病在BD發(fā)病中的確切作用機制尚未完全闡明，但其在BD的病理生理學中起一定的作用。有研究表明，BD的藥物治療特別是最常使用的鋰鹽治療，可能是影響自身免疫性甲狀腺炎進展的一個因素[45]。此外，年齡和性別也可能是影響甲狀腺自身免疫性的重要因素。

2.3 甲狀腺功能異常對神經(jīng)可塑性的影響 關于BD神經(jīng)生物學的另一個重要假設為神經(jīng)可塑性及神經(jīng)發(fā)生在疾病發(fā)展中的作用[46]。Kapoor等[47]指出，神經(jīng)發(fā)生對激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子環(huán)境及外部環(huán)境非常敏感；同時，他們還發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異?？赡軙绊懮窠?jīng)發(fā)生，進而改變海馬結構，而海馬被認為是與學習、記憶、情感明確相關的腦區(qū)。同樣有證據(jù)顯示，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(5-羥色胺和多巴胺)在調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生方面有重要作用[46]，T3可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生導致海馬結構的改變。

有證據(jù)表明，應激和抑郁均可導致神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性的減退，但這種變化能通過抗抑郁治療逆轉[46]。神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生被認為是抗抑郁治療的必然反應機制，而甲狀腺激素可能通過這個機制影響神經(jīng)發(fā)生的過程。

3 小 結

雖然近年來BD與甲狀腺功能之間的關系研究取得了一些進展，但這些研究存在樣本量小、研究不夠深入等缺點。BD的起病與甲狀腺功能異常及甲狀腺自身免疫之間可能有一定的關聯(lián)，而鋰鹽的使用使它們之間的關系更加復雜。臨床醫(yī)師在BD的全病程管理過程中需對患者的甲狀腺功能進行定期隨訪，特別是進行鋰鹽治療、本身有甲狀腺疾病的患者更需定期監(jiān)測甲狀腺功能。另外，對于明確的甲狀腺功能減退、明顯的甲狀腺腫及快速循環(huán)型BD患者更應嘗試使用甲狀腺激素治療。研究發(fā)現(xiàn)，高劑量甲狀腺制劑可使BD患者心血管風險降低，甚至較許多精神科藥物安全性高[48]。目前，對于BD與甲狀腺功能之間關系的研究還不充分，未來需進一步研究甲狀腺激素在BD病理生理學機制及治療中的作用。