克唑替尼治療間變性淋巴瘤激酶陽性非小細(xì)胞肺癌的療效及不良反應(yīng)的影響因素

李亞平，趙蓉

云南省第一人民醫(yī)院1老年醫(yī)學(xué)科，2腫瘤科，昆明 650032

肺癌是世界范圍內(nèi)病死率較高的惡性腫瘤之一，以5年生存率極低、中位生存期較短、預(yù)后較差的非小細(xì)胞肺癌較為常見[1-2]。臨床上治療晚期非小細(xì)胞肺癌的主要方法是化療，但其臨床療效已進(jìn)入平臺期[3]。近年來，隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，逐漸出現(xiàn)靶向治療藥物。在非小細(xì)胞肺癌的靶向治療中，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）較為重要[4]。ALK是非小細(xì)胞肺癌的治療靶點(diǎn)之一，據(jù)報(bào)道，中國非小細(xì)胞肺癌患者中ALK陽性的發(fā)生率為3.3%～6.1%[5]。ALK是一種與腫瘤細(xì)胞的生長、增殖密切相關(guān)的基因，常見于腎細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤?？诉蛱婺崾茿LK的選擇性抑制劑，有學(xué)者表示，使用克唑替尼治療ALK融合基因陽性的非小細(xì)胞肺癌后，患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為7.7～10.9個(gè)月，臨床有效率大于60%[6]，但目前關(guān)于該藥物的報(bào)道較少。為進(jìn)一步證實(shí)克唑替尼治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及不良反應(yīng)的影響因素，本研究分析71例ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年7月至2017年7月云南省第一人民醫(yī)院收治的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，臨床分期為Ⅲa～Ⅳ期；②病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)多器官、系統(tǒng)衰竭者；②既往有精神病史或嚴(yán)重肝、腎、心血管、呼吸系統(tǒng)疾病者；③合并其他部位原發(fā)惡性腫瘤者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入71例非小細(xì)胞肺癌患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組（n=35）和對照組（n=36），觀察組患者接受克唑替尼治療，對照組患者接受多西他賽化療。觀察組中，男18例，女17例；年齡45～67歲，平均（56.14±4.64）歲；對照組中，男19例，女17例；年齡46～69歲，平均（57.18±4.14）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組患者接受克唑替尼治療，早晚各口服200 mg，患者不能耐受時(shí)即停藥，連續(xù)治療2個(gè)月。對照組患者接受多西他賽化療，75 mg/m2靜脈滴注1 h，每3周1次，患者于化療前1天口服地塞米松0.75 mg，以防止過敏反應(yīng)，3周為1個(gè)療程，連續(xù)化療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并比較兩組患者治療后的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況，并對克唑替尼治療后影響患者發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。治療后通過電話、郵件等方式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為12個(gè)月，比較兩組患者的1年生存情況。

1.4 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST1.1）[7]將患者的臨床療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）以及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）[8]評估所有非小細(xì)胞肺癌患者的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的總有效率為62.86%（22/35），高于對照組的36.11%（13/36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.079，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效 [n（%）*]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療后，觀察組和對照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為25.71%（9/35）和33.33%（12/36），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況 [n（%）]

2.3 克唑替尼治療后不良反應(yīng)發(fā)生影響因素的單因素分析

克唑替尼治療后，不同性別、吸煙情況、病理類型、既往治療情況和腦轉(zhuǎn)移情況的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；年齡≥40歲的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生率高于年齡＜40歲的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

2.4 克唑替尼治療后不良反應(yīng)發(fā)生影響因素的多因素分析

經(jīng)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，年齡≥40歲是影響ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.214，95%CI：1.256～8.224，P＜0.05）。

2.5 生存情況的比較

隨訪1年，觀察組患者的生存率為74.29%（26/35），高于對照組的50.00%（18/36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.441，P＜0.05）。

表3 克唑替尼治療后ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生影響因素的單因素分析（n=35）

3 討論

非小細(xì)胞癌包括大細(xì)胞癌、腺癌及鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌），較之于小細(xì)胞癌，其腫瘤細(xì)胞分裂更緩慢，轉(zhuǎn)移擴(kuò)散更晚。非小細(xì)胞肺癌在肺癌患者中約占80%，但約75%的患者發(fā)現(xiàn)較晚，確診時(shí)已處于中晚期，5年生存率較低[9]。既往臨床上多采用傳統(tǒng)化療治療非小細(xì)胞肺癌，但臨床療效不佳，已達(dá)到平臺期，且不良反應(yīng)對其療效有一定的限制[10]。靶向治療由于不良反應(yīng)較輕，療效可靠，已成為目前最有前景的治療手段之一[11]。研究表明，克唑替尼是一種療效顯著的靶向小分子抑制劑，在靶向治療中較為常用[12]。

克唑替尼是口服的ALK競爭性抑制劑，其作用機(jī)制主要是通過劑量依賴的方法對細(xì)胞內(nèi)ALK與間葉細(xì)胞表皮生長因子c-Met激酶的磷酸化進(jìn)行抑制，從而控制腫瘤細(xì)胞的增殖，加速腫瘤細(xì)胞的凋亡[13-14]。然而臨床關(guān)于克唑替尼的報(bào)道較少。本研究分析71例ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，并根據(jù)治療方法的不同將患者分為兩組，結(jié)果表明，接受克唑替尼治療患者（觀察組）的總有效率高于接受多西他賽化療的患者（對照組），證實(shí)克唑替尼具有較好的抗腫瘤效果。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率均較低，其中觀察組患者的不良反應(yīng)主要為轉(zhuǎn)氨酶升高、便秘、惡心嘔吐、視覺障礙，對照組患者的不良反應(yīng)主要為轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、惡心嘔吐、脫發(fā)。觀察組和對照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為25.71%和33.33%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與劉平等[15]的研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，接受克唑替尼治療患者的1年生存率高于接受多西他賽化療的患者（P＜0.05），提示克唑替尼可提高非小細(xì)胞肺癌患者的生存率。分析原因可能為克唑替尼通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、減輕局部組織中腫瘤代謝物及循環(huán)血液，延長患者術(shù)后的生存時(shí)間，從而提升患者的生存率[16]。本研究中的多因素分析結(jié)果顯示，年齡≥40歲是影響ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.214，P＜0.05）。耐藥性對藥物的長期使用及推廣具有極大的影響[17]。有學(xué)者表示，使用克唑替尼治療的非小細(xì)胞肺癌患者一般在用藥1年后產(chǎn)生耐藥性[18]。本研究并未涉及此內(nèi)容，還需繼續(xù)探討，從而為臨床治療提供依據(jù)。綜上所述，克唑替尼治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的臨床療效顯著，且安全可靠，但遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步隨訪加以驗(yàn)證。此外，年齡≥40歲是影響患者發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。