水合肼中毒致神經(jīng)系統(tǒng)損傷5例分析

鄭炎焱 姚瓊 楊曉凱 楊曉國(guó) 林一均 李熹 潘豪杰

水合肼（N2H4·H2O）及其衍生物在工業(yè)生產(chǎn)中得到廣泛使用，其蒸氣（肼氣）或液體可經(jīng)呼吸道、消化道、皮膚吸收進(jìn)入體內(nèi)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、皮炎、眼的永久性損害。“包頭水”為一種皮革軟化劑，主要成分為“水合肼”，我國(guó)在上個(gè)世紀(jì)80～90年代有水合肼中毒的病例報(bào)告，但近幾年鮮有報(bào)道[1]。近幾年我科收治水合肼中毒致神經(jīng)系統(tǒng)損傷患者均為鞋類小作坊工人，均有違反操作規(guī)范不佩戴手套直接接觸“包頭水”史。本文通過(guò)對(duì)患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變和治療方案進(jìn)行分析，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2011年1月至2014年12月在我科住院診斷為腦白質(zhì)病變（水合肼中毒）的患者5例，均為女性，年齡17～38歲；患者均為鞋廠工人，接觸水合肼時(shí)間2～25個(gè)月，工廠環(huán)境封閉，刺激性氣味強(qiáng)，均有呼吸道及皮膚“包頭水”（主要成分水合肼）接觸史。5例患者均有神經(jīng)系統(tǒng)損傷，主要表現(xiàn)為：（1）認(rèn)知功能下降：亞急性起病，記憶力、計(jì)算力下降，反應(yīng)遲鈍，定時(shí)定向力減退，理解執(zhí)行力下降。治療前簡(jiǎn)明精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)分12～20分，平均16.4分。（2）頭暈、頭痛：急性癲癇發(fā)作1例，其余4例有頭暈、頭痛，持續(xù)性鈍痛，無(wú)視物旋轉(zhuǎn)。（3）腦膜刺激征：頭痛，嘔吐，可有腦膜刺激征（+），與影像學(xué)腦腫脹的程度相關(guān)。（4）其它：無(wú)明顯的局灶性腦功能障礙（偏癱，偏身感覺障礙，偏盲，失語(yǔ)）等癥狀，無(wú)周圍神經(jīng)及肌肉損傷癥狀體征。

1.2 輔助檢查 5例患者頭顱影像學(xué)檢查均出現(xiàn)不同程度的白質(zhì)病變。（1）血生化：無(wú)明顯改變。治療前5例患者均行血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、生化檢查，其中1例肌酸激酶升高，考慮癲癇四肢抽搐所致，其余4例均正常。（2）腦脊液檢查：4例患者行腰椎穿刺檢查（1例拒絕），腦脊液壓力、常規(guī)、生化均正常。（3）腦電圖：1 例以癲癇為首發(fā)表現(xiàn)患者腦電圖提示癲癇波，余4例腦電圖輕度異常，主要表現(xiàn)為慢波偏勝，無(wú)明顯癲癇波。（4）影像學(xué)檢查：5例患者影像學(xué)檢查均提示腦白質(zhì)病變，頭顱CT檢查提示：兩側(cè)大腦白質(zhì)區(qū)斑片狀對(duì)稱性低密度影。頭顱MRI檢查：兩側(cè)腦白質(zhì)區(qū)對(duì)稱性斑片狀T1等信號(hào)或低信號(hào)，T2高信號(hào)，DWI高信號(hào)。（5）組織病理：5例患者均拒絕腦組織活檢。

1.3 治療和預(yù)后 5例患者均使用地塞米松針靜脈滴注（1例5mg起用，4例10mg起用），逐漸減量后改為激素口服，同時(shí)加用護(hù)腦治療。治療7～15d臨床癥狀有所改善，頭暈、頭痛完全好轉(zhuǎn)，四肢抽搐完全控制，反應(yīng)遲鈍改善，計(jì)算力恢復(fù)時(shí)間需要延長(zhǎng)，MMSE評(píng)分改善。其中1例治療前MMSE 12分，表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍，模仿力、理解力稍差，計(jì)算力顯著下降，定時(shí)定向讀寫能力顯著下降，治療后MMSE 19分，可背誦乘法口訣，但朗讀欠流利，部分漢字可以書寫，計(jì)算能力十以內(nèi)運(yùn)算較好。1例治療后影像學(xué)改善明顯，余4例治療后影像學(xué)改善不明顯（圖1－2）。因患者大部分為外來(lái)務(wù)工者，出院后均回當(dāng)?shù)刂委熀蜕睢９食鲈汉箅S訪困難，未查到出院后復(fù)診資料。

圖1 病例1患者顱腦平掃M(jìn)R（左圖為T2WI，右圖為DWI像。兩側(cè)大腦白質(zhì)區(qū)可見對(duì)稱斑片狀、指狀T2WI高信號(hào)、T1WI等、低信號(hào)影，DWI圖呈高信號(hào)影，邊緣欠清；腦室系統(tǒng)未見明顯擴(kuò)張；腦池、腦溝形態(tài)及位置無(wú)明顯異常改變）

圖2病例3患者頭顱MRI（左圖為T2WI，右圖為DWI像。兩側(cè)腦白質(zhì)區(qū)可見大片異常信號(hào)影，呈T1WI低信號(hào)，T2WI FLAIR像高信號(hào)，DWI呈高信號(hào)，ADC呈低信號(hào)，中線結(jié)構(gòu)居中；腦室系統(tǒng)無(wú)擴(kuò)大；腦溝、腦池?zé)o增寬）

圖3 病例3患者頭顱CT（左右兩圖為不同斷層面腦CT像。兩側(cè)大腦白質(zhì)病變，符合中毒性腦病改變；兩側(cè)大腦白質(zhì)區(qū)可見大片對(duì)稱性密度減低，邊界尚清，中線結(jié)構(gòu)居中；腦室系統(tǒng)無(wú)擴(kuò)大；腦溝、腦池?zé)o增寬。）

圖4 病例1患者（圖1對(duì)比）治療后復(fù)查顱腦增強(qiáng)MR（左右兩圖均為T1WI。腦白質(zhì)病變較圖1有好轉(zhuǎn)。兩側(cè)大腦白質(zhì)區(qū)可見對(duì)稱斑片狀、指狀T1WI低信號(hào)影，邊緣欠清，較圖1似有明顯好轉(zhuǎn)。增強(qiáng)掃描示腦實(shí)質(zhì)未見明顯異常強(qiáng)化）

2 討論

隨著現(xiàn)代化工、染色、制革等工業(yè)的發(fā)展，人類接觸化學(xué)物資的機(jī)會(huì)越來(lái)越多，近幾年多有報(bào)道[2－4]。如2014年4月蘭州市因石化管道泄漏發(fā)生自來(lái)水苯超標(biāo)事件[5]?！鞍^水”是鞋廠常用的化工原料，為皮革軟化劑，經(jīng)過(guò)高溫會(huì)變硬，起到定型的作用。至當(dāng)?shù)匦匣な袌?chǎng)證實(shí)，“包頭水”主要成分是水合肼（水合聯(lián)氨），分子式為N2H4·H2O，肼于1875年被合成，至今已有100多年歷史，純品為無(wú)色透明的油狀液體，有淡氨味，在濕空氣中冒煙，具有強(qiáng)堿性和吸濕性。工業(yè)上一般應(yīng)用含量為40%～80%的水合肼水溶液或肼的鹽，在空氣中可吸收CO2，產(chǎn)生煙霧。水合肼及其衍生物產(chǎn)品在許多工業(yè)應(yīng)用中得到廣泛的使用，用作還原劑、抗氧劑，用于制取醫(yī)藥、發(fā)泡劑等。

水合肼的蒸氣（肼氣）或液體可經(jīng)呼吸道、消化道、皮膚吸收進(jìn)入體內(nèi)。吸入肼氣會(huì)刺激鼻和上呼吸道，可出現(xiàn)頭暈、惡心和中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。液體或蒸氣對(duì)眼有刺激作用，可致眼的永久性損害。對(duì)皮膚有刺激性，長(zhǎng)時(shí)間皮膚反復(fù)接觸者可發(fā)生皮炎。水合肼引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮的原因可能是抑制以5－磷酸吡哆醛為酶類的輔酶，從而使腦內(nèi)氨酪酸的含量降低（氨酪酸是神經(jīng)中樞最重要的抑制性氨基酸遞質(zhì)），嚴(yán)重時(shí)可引起昏迷、血壓下降、呼吸困難。上世紀(jì)80～90年代，我國(guó)就有關(guān)于急性水合肼中毒的相關(guān)報(bào)道[1，6]。2003年有文獻(xiàn)報(bào)道，生產(chǎn)發(fā)泡劑工廠的工人因誤吸“肼氣”而出現(xiàn)嗜睡、胡言亂語(yǔ)，查體定向力、記憶力稍差，腦電圖提示重度局限性異常，予激素等治療后復(fù)查腦電圖提示輕度異常，3個(gè)月后復(fù)查為正常[7]。2014年有文獻(xiàn)報(bào)道，2011年某化工廠工人急性水合肼中毒引起神經(jīng)系統(tǒng)疾?。^暈、胡言亂語(yǔ)、全身乏力、視物模糊、復(fù)視、入睡困難、端碗不穩(wěn)、行走困難、定向力障礙）和過(guò)敏性皮炎（全身多處皮膚呈蛇皮狀、瘙癢、脫皮），頭顱MR示輕度腦白質(zhì)病變[8]。

本文通過(guò)5例病例和相關(guān)文獻(xiàn)分析對(duì)水合肼中毒的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)改變有了一定的認(rèn)識(shí)，也為水合肼中毒致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。因病例數(shù)較少，故不能作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，但根據(jù)病例特點(diǎn)，可總結(jié)為：（1）診斷：水合肼接觸史，亞急性起病認(rèn)知功能障礙，腦白質(zhì)影像學(xué)改變（白質(zhì)區(qū)CT低信號(hào)，MRI T2及DWI高信號(hào)），基本可以明確。（2）中毒方式主要是通過(guò)呼吸道及皮膚直接接觸，其中呼吸道接觸時(shí)間6～25個(gè)月，平均13.8個(gè)月，皮膚接觸2～5個(gè)月，平均2.2個(gè)月。臨床表現(xiàn)主要為認(rèn)知功能障礙，表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍，計(jì)算、理解、記憶、執(zhí)行力下降，無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)體征，少數(shù)病例可發(fā)作癲癇。（3）治療上無(wú)特效解毒藥物，主要為激素治療，能改善大部分臨床癥狀，MMSE評(píng)分平均提高6分，但影像學(xué)改變大部分難以逆轉(zhuǎn)，考慮病理改變?yōu)椴煌耆赡嫘阅X白質(zhì)廣泛病變[9]。（4）發(fā)病僅占接觸水合肼人員的一小部分，調(diào)查了相同工廠的數(shù)例同樣接觸水合肼的工人，并無(wú)高級(jí)神經(jīng)功能障礙，且頭顱CT未發(fā)現(xiàn)異常病灶，說(shuō)明對(duì)于水合肼的中毒耐受性可能存在個(gè)體差異性。（5）性別對(duì)水合肼的中毒應(yīng)該不存在差異性，本文介紹病例均為女性，只是因?yàn)樵摴しN工廠只招女性。（6）年齡因素導(dǎo)致易感性差異應(yīng)該不大，本文介紹病例大多數(shù)為年輕女性，可能只是與工廠招工條件有關(guān)。（7）影像學(xué)白質(zhì)改變范圍跟接觸時(shí)間不存在明顯的相關(guān)性，病例2接觸時(shí)間長(zhǎng)，但是影像學(xué)病變范圍小。（8）雖然文獻(xiàn)報(bào)道水合肼可經(jīng)呼吸道、消化道、皮膚吸收進(jìn)入體內(nèi)，但根據(jù)5例病例數(shù)據(jù)提示皮膚直接接觸為最高危吸收中毒途徑。

對(duì)于接觸水合肼化學(xué)原料的工作人員應(yīng)加強(qiáng)防護(hù)意識(shí)，佩帶防毒面具、戴化學(xué)安全防護(hù)眼鏡、穿防護(hù)服、戴橡皮手套，工作后淋浴更衣。提高安全意識(shí)，減少中毒的發(fā)生。水合肼中毒所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理改變，我們將進(jìn)一步通過(guò)動(dòng)物實(shí)進(jìn)行驗(yàn)研究[5，9]。