宮頸癌患者治療前血漿凝血四項(xiàng)指標(biāo)與生存率的相關(guān)性研究*

劉 婭，賀 巧，佘佳琪

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，重慶 400010；2.四川省腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，成都 610041；3.達(dá)州市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川達(dá)州 635000)

宮頸癌是影響女性健康的常見婦科惡性腫瘤，發(fā)病愈加趨向年輕化。近年來(lái)由于宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的廣泛應(yīng)用，有利于早發(fā)現(xiàn)和早治療，發(fā)病率與死亡率已有明顯下降，但是對(duì)于已經(jīng)患病的患者，研究其發(fā)展及預(yù)后更為重要。有研究表明，惡性腫瘤患者存在不同程度的凝血功能異常，并與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[1]。至今，國(guó)內(nèi)僅有報(bào)道D-二聚體為宮頸癌獨(dú)立的預(yù)后因素，但尚未見治療前凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)等常規(guī)凝血指標(biāo)與宮頸癌預(yù)后的研究報(bào)道。而凝血四項(xiàng)作為一項(xiàng)簡(jiǎn)單快速的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，若能進(jìn)一步明確其對(duì)宮頸癌預(yù)后潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，對(duì)于評(píng)估宮頸癌預(yù)后有重要意義。

1材料與方法

1.1 研究對(duì)象 從電子病歷系統(tǒng)中隨機(jī)選取2009年12月31日～2017年1月1日在四川省腫瘤醫(yī)院確診的初診宮頸癌患者264例，隨訪時(shí)間84個(gè)月，所有患者均由細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診為宮頸癌。其中鱗癌204例，腺癌50例，腺鱗癌5例，其他類型及病理分類不明確者5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為宮頸癌；②確診前后一周內(nèi)具備完整的凝血功能報(bào)告；③病歷與隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前在外院治療過(guò)；②治療前存在其他系統(tǒng)疾病，如心臟疾病和腎臟疾病等；③病歷與隨訪資料不全者。

1.2 研究方法 通過(guò)電話或者短信隨訪，所有患者從入院即開始隨訪，至死亡、失訪或隨訪至2017年1月?？偵鏁r(shí)間(overall survival，OS)為從首次確診為子宮頸癌到末次隨訪時(shí)間或者死亡時(shí)間。通過(guò)回顧臨床病歷資料，按照納入排除標(biāo)本，收集患者的年齡、病理類型、臨床分期、分化程度、治療方案、治療前凝血四項(xiàng)結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以患者是否生存及生存時(shí)間OS為結(jié)局指標(biāo)，描繪受試者工作特征(Receiver operating characteristic，ROC)曲線。結(jié)合敏感度和特異度，計(jì)算凝血四項(xiàng)用于判斷預(yù)后的最佳分界值并進(jìn)行分組。采用Kaplan-Meier方法計(jì)算生存率，描繪生存曲線，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 患者臨床病理特征及治療前凝血四項(xiàng)結(jié)果 見表1。按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終有264例宮頸癌患者被納入本次研究。其中順利完成隨訪的有238例，失訪例數(shù)26例，失訪率9.8%。

2.2 截?cái)嘀档倪x擇 運(yùn)用Cut-off finder軟件，通過(guò)ROC曲線計(jì)算出APTT分界值為34.85s，敏感度18.1%，特異度94.2%，ROC曲線下面積(AUC)=0.54(圖1)；PT分界值為10.55s，敏感度86.5%，特異度34.8%，AUC=0.61(圖2)；FIB分界值為2.875 g/L，敏感度71.2%，特異度52.6%，AUC=0.6(圖3)；TT分界值為11.7s，敏感度70.3%，特異度51.9%，AUC=0.61(圖4)。

表1 患者病理臨床特征及治療前凝血四項(xiàng)結(jié)果

圖1 受試者APTT的ROC曲線 圖2 受試者PT的ROC曲線

圖3 受試者FIB的ROC曲線 圖4 受試者TT的ROC曲線

2.3 生存曲線分析 對(duì)隨訪患者APTT，PT，F(xiàn)IB和TT水平與生存率的關(guān)系進(jìn)行Kaplan-Meier生存曲線分析。APTT>34.85s組與APTT<34.85s組相比總生存時(shí)間(OS)延長(zhǎng)(P=0.035，HR=0.31，95%CI：0.1～0.98)(圖5)；PT>10.55s組與PT<10.55s組相比OS縮短(P=0.0085，HR=2.79，95%CI：1.26～6.19)(圖6)；FIB>2.875 g/L組與FIB<2.875 g/L組相比OS縮短(P=0.0046，HR=2.32，95%CI：1.21～3.92)(圖7)；TT>11.7s組與TT<11.7s組相比OS延長(zhǎng)(P=0.013，HR=0.51，95%CI：0.29～0.88)(圖8)。

圖5 不同APTT水平宮頸癌患者的K-M生存曲線 圖6 不同PT水平宮頸癌患者的K-M生存曲線

圖7 不同F(xiàn)IB水平宮頸癌患者的K-M生存曲線 圖8 不同TT水平宮頸癌患者的K-M生存曲線

3討論目前已有關(guān)于APTT，PT和D-二聚體和肺癌、胃癌、肝癌等腫瘤相關(guān)性報(bào)道，但尚無(wú)凝血四項(xiàng)與宮頸癌預(yù)后的評(píng)價(jià)，且外周血凝血功能檢查簡(jiǎn)便、實(shí)用，所以對(duì)其進(jìn)行研究對(duì)于預(yù)測(cè)宮頸癌預(yù)后具有十分重要的臨床價(jià)值。

本研究顯示，治療前APTT，TT水平較低，F(xiàn)IB，PT水平較高的子宮頸癌患者其預(yù)后較差，生存期較短。治療前凝血水平與宮頸癌預(yù)后存在相關(guān)性。

機(jī)體正常時(shí)，凝血和抗凝呈動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)這種平衡被惡性腫瘤打破時(shí)，易造成凝血功能障礙。有研究表明，腫瘤惡化程度越高，凝血功能異常表現(xiàn)就越明顯，這種異常與惡性腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)密切相關(guān)[2]。惡性腫瘤使機(jī)體凝血、抗凝纖溶系統(tǒng)失衡，由此引發(fā)血液高凝。其具體機(jī)制如下：①腫瘤細(xì)胞釋放促凝物質(zhì)，激活凝血系統(tǒng)；②機(jī)體內(nèi)部發(fā)生急性相互反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)改變、蛋白代謝異常等改變了血流的黏滯度，誘發(fā)血液高凝；③腫瘤導(dǎo)致血管壁發(fā)生異常改變，內(nèi)皮細(xì)胞功能不全、內(nèi)皮細(xì)胞受損、抗凝特性發(fā)生改變，血漿凝血蛋白及纖維蛋白過(guò)度積聚，增加了血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)；④惡性腫瘤打破機(jī)體各類細(xì)胞間的平衡[3]。

APTT主要反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)狀況，高凝狀態(tài)時(shí)APTT縮短，APTT水平較高組相對(duì)較低組生存時(shí)間延長(zhǎng)。而PT水平較高組相對(duì)較低組生存時(shí)間縮短可能與癌細(xì)胞浸潤(rùn)肝臟，影響肝臟合成外源性凝血因子有關(guān)。纖維蛋白原是血漿中含量最高的凝血因子，有研究表明，纖維蛋白原(FIB)以及其降解產(chǎn)物能夠增強(qiáng)PLT對(duì)于腫瘤細(xì)胞的黏附能力，便于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[4]。同時(shí)，可進(jìn)一步加劇這種高凝狀態(tài)。FIB水平較高組相對(duì)較低組生存時(shí)間縮短。在婦科臨床上FIB可聯(lián)合其它指標(biāo)輔助病情判斷。子宮病變患者在FIB含量升高時(shí)應(yīng)警惕惡性腫瘤尤其是宮頸癌的可能。

本實(shí)驗(yàn)的不足之處在于主要監(jiān)測(cè)治療前凝血水平，缺乏對(duì)凝血功能的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，且缺乏對(duì)凝血水平升高程度與子宮頸癌期別的關(guān)聯(lián)性研究，有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，宮頸癌患者凝血四項(xiàng)指標(biāo)與其生存率密切相關(guān)，可作為臨床判斷和評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)。