血清 CA153、CA125、CEA 和LMR聯(lián)合檢測在乳腺癌篩查和診斷中的價(jià)值

劉 釗，侯吉學(xué)，石永奎，宋延剛，劉振楠，黃桂林

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率占系統(tǒng)性惡性腫瘤的7%～10%，乳腺癌的發(fā)病率在我國逐年增加，并呈年輕化趨勢，嚴(yán)重影響婦女的身心健康，甚至危及生命［1，2］。 原發(fā)性乳腺癌早期無明顯臨床癥狀，因此，如何實(shí)現(xiàn)乳腺癌的早期診斷已成為臨床研究的重點(diǎn)之一。乳腺癌常用腫瘤標(biāo)志物包括：血清糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）153、血清糖類抗原 （carbohydrate antigen，CA）125和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。 在乳腺癌的臨床診斷中，單個(gè)腫瘤指標(biāo)均存在一定的局限性，可采用聯(lián)合檢測方式提高腫瘤標(biāo)志物診斷的準(zhǔn)確性。全身慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分，來源于體內(nèi)循環(huán)單核細(xì)胞的巨噬細(xì)胞是機(jī)體防御系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，二者與腫瘤發(fā)生及預(yù)后都有著一定的關(guān)系。目前有研究顯示，淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值 （lymphocyte/monocyte ratio，LMR）是乳腺癌的一個(gè)相對獨(dú)立預(yù)后因素［3］。該研究擬通過分析乳腺癌患者術(shù)前 CA153，CA125，CEA和LMR的水平，探討LMR對乳腺癌的診斷價(jià)值及聯(lián)合檢測模式在乳腺癌篩查和診斷中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2017年9月—2018年9月經(jīng)病理檢查確認(rèn)為乳腺癌或乳腺良性腫瘤患者，其中乳腺癌患者80例，乳腺良性腫瘤患者80例，同時(shí)間段在院進(jìn)行體檢的健康女性80例。乳腺癌組，年齡27～82歲，平均年齡（53.48±11.20）歲；采用乳腺癌 TNM分類法進(jìn)行臨床分期，其中Ⅰ期患者35例，Ⅱ期患者32例，Ⅲ期患者22例。乳腺良性腫瘤組，年齡23～76歲，平均年齡（45.56±8.95）歲。正常對照組，年齡 30～71 歲，平均年齡（48.14±9.72）歲。

1.2 檢測方法采集研究對象（乳腺癌組及乳腺良性腫瘤組為術(shù)前1～3 d）清晨空腹靜脈血，采用美國雅培公司的Architects 2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和專用配套試劑檢測血清CA153、CA125、CEA濃度，采用中國邁瑞公司的Mindray SV-4C000064全自動(dòng)血液分析儀檢測外周靜脈血中的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及計(jì)算二者的比值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用單因素方差分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）［四分位數(shù)（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiveroperating characteristic，ROC） 曲 線 及Logistic回歸分析評估 CA153，CA125，CEA和 LMR聯(lián)合檢測對乳腺癌的診斷價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，三組獨(dú)立樣本的非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組之間CA153，CA125，CEA和LMR水平比較三組CA153，CA125，CEA和LMR資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢測均為非正態(tài)分布計(jì)量資料，采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。乳腺癌組 CA153，CA125，CEA和LMR均高于乳腺良性腫瘤組，兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。乳腺癌組CA153，CA125和CEA均高于正常對照組，兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而乳腺癌組LMR與正常對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。乳腺良性腫瘤組CA153，CA125，CEA和LMR與正常組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表 1。

2.2 乳腺癌按照病理分級后CA153，CA125，CEA和LMR水平比較乳腺癌Ⅰ～Ⅱ期患者與Ⅲ期患者兩組CA153，CA125，CEA和LMR資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢測均為非正態(tài)分布計(jì)量資料，故計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）［四分位數(shù)（P25，P75）］表示，采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)兩組患者中CA153，CA125，CEA 和 LMR 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表 2。

表1 乳腺癌組、乳腺良性腫瘤組和正常對照組CA153，CA125，CEA、LMR檢測結(jié)果

表 2 乳腺癌按照病理分級后CA153，CA125，CEA、LMR檢測結(jié)果

2.3 CA153，CA125，CEA、LMR 和 聯(lián) 合 檢 測 的ROC曲線分析以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制CA153，CA125，CEA、LMR 診斷乳腺癌的 ROC 曲線，各指標(biāo)的敏感性、特異性、截?cái)嘀?、ROC曲線下面積見表 3。再以 CA153，CA125，CEA、LMR 為自變量，建立Logistic回歸模型，通過模型中的概率值來擬合聯(lián)合檢測的ROC曲線。各指標(biāo)聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積明顯大于單項(xiàng)檢測。見圖1。

表 3 CA153，CA125，CEA、LMR單項(xiàng)檢測及聯(lián)合檢測的診斷性能

圖 1CA153，CA125，CEA、LMR和聯(lián)合檢測的ROC曲線

3 討論

原發(fā)性乳腺癌早期無明顯臨床表現(xiàn)，且腫瘤局限于乳腺組織內(nèi)，未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，通過早期篩查明確乳腺癌診斷并及時(shí)給予治療，使乳腺癌患者的生存時(shí)間延遲并提高生活質(zhì)量，所以乳腺癌的早期診斷是乳腺癌治療的重點(diǎn)。外周血中腫瘤標(biāo)志物水平的檢測具有便捷、穩(wěn)定、無創(chuàng)的特點(diǎn)，是臨床應(yīng)用廣泛篩查方法。復(fù)雜性和多樣性是惡性腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，單一腫瘤標(biāo)志物的敏感度和特異度在篩查惡性腫瘤細(xì)胞中普遍偏低，無法滿足臨床需要。本研究主要探討血清CA153，CA125，CEA和LMR聯(lián)合檢測在乳腺癌診斷中的臨床意義。

CEA為較早發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，是一種胚胎性抗原，產(chǎn)生于胚胎期受到胚胎相關(guān)基因的調(diào)控，也可在內(nèi)胚層分化的惡性腫瘤中表達(dá)。CEA是臨床常用的廣譜腫瘤標(biāo)志物，血清含量高表達(dá)對肺癌、胃腸道腺癌、乳腺癌具有提示作用。晚期乳腺癌CEA的陽性率高于早期乳腺癌，可反映乳腺癌的進(jìn)展程度［4］。

CA125由卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞系統(tǒng)免疫小鼠獲得，是一種黏蛋白型糖蛋白，常作為卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物。乳腺癌組織中CA125水平也普遍升高，CA125可作為輔助診斷乳腺癌的腫瘤標(biāo)志物。

CA153表達(dá)于乳腺、胰腺、卵巢等器官的上皮細(xì)胞，是一種多形上皮黏蛋白，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)乳腺細(xì)胞癌變后，由于細(xì)胞表面相關(guān)酶活性增高、細(xì)胞骨架破壞，導(dǎo)致位于細(xì)胞膜表面的CA153等抗原脫落，因而其血清含量高表達(dá)對乳腺癌的發(fā)病及復(fù)發(fā)均有重要參考價(jià)值［5］。目前CA153可應(yīng)用于乳腺癌隨訪療效及判斷是否存在轉(zhuǎn)移，但是部分乳腺癌患者 CA153 也可呈現(xiàn)為陰性［6］。

腫瘤的發(fā)展不僅與腫瘤的分化程度和惡性程度有關(guān)，也和機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤的反應(yīng)有關(guān)。淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞均為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，研究證實(shí)淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值的高低可以反映機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的水平和腫瘤微環(huán)境中促腫瘤生長的水平［7］。惡性腫瘤引起的機(jī)體炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致體內(nèi)LMR的升高，體內(nèi)LMR升高促使腫瘤發(fā)展而影響預(yù)后，相關(guān)研究已證實(shí)LMR可作為乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］。

該研究中，乳腺癌組的血清CA153，CA125，CEA水平高于乳腺良性腫瘤組和正常對照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），乳腺癌組LMR與乳腺良性腫瘤組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說明在乳腺癌的診斷中腫瘤標(biāo)志物CA153，CA125，CEA具有一定的診斷價(jià)值，而LMR在乳腺良惡性腫瘤鑒別上具有一定診斷意義。LMR值的高低可能與選擇的樣本有關(guān)，包括樣本量、患者自身應(yīng)激反應(yīng)、患者基礎(chǔ)疾病以及血液樣本、檢測人員和儀器，除外部影響因素外，體內(nèi)LMR的自身影響因素較多而且腫瘤影響LMR的相關(guān)機(jī)制仍不清楚，檢測LMR對乳腺癌進(jìn)行診斷仍需要大量的研究［9］。按照臨床分期進(jìn)行對比，乳腺癌Ⅰ～Ⅱ期患者與Ⅲ期患者之間CA153，CA125，CEA和LMR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這說明乳腺癌的惡性程度和是否存在轉(zhuǎn)移無法用腫瘤標(biāo)志物CA153，CA125，CEA水平的高低進(jìn)行判斷。

通過受試者工作特征（ROC）曲線進(jìn)行乳腺癌診斷性分析，腫瘤標(biāo)志物CA153的敏感性和特異度均高于其他單項(xiàng)指標(biāo)，而且CA153在ROC曲線下面積為0.861，也明顯高于其他單項(xiàng)指標(biāo)，這說明CA153是比較好的乳腺癌單項(xiàng)診斷指標(biāo)，與相關(guān)研究報(bào)道相符［10］。LMR的敏感度0.488，在ROC曲線下面積為0.614，這說明單個(gè)指標(biāo)對乳腺癌的診斷意義不大。聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積為0.904，均高于各單項(xiàng)檢測，這提示聯(lián)合檢測的診斷性能優(yōu)于單項(xiàng)檢測，與易琳等相關(guān)研究相符合［11］。

綜上所述，該研究結(jié)果表明CA153，CA125，CEA和LMR的聯(lián)合檢測可以提高乳腺癌診斷的敏感度和特異度，對乳腺癌的篩查具有重要的參考價(jià)值。