血清IL-6水平與藥物涂層支架置入患者預后的關系

何漢康，陳劍，石磊，朱仕現(xiàn)，李安

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）是臨床上常見的心血管疾病，簡稱冠心病[1]。近年來，隨著生活環(huán)境、生活方式、遺傳等多方面因素的影響，冠心病的發(fā)病率逐年升高，嚴重危害人們的身體健康，給患者、家庭和社會帶來不容忽視的負擔[2]。CHD的主要病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化。研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展有密切關系，其中血清白介素-6（IL-6）是有由活化的單核細胞產(chǎn)生的細胞因子，其水平與冠心病的發(fā)病和發(fā)展具有密切關聯(lián)，且是支架內(nèi)血栓、支架內(nèi)再狹窄的預測因子，可用于預測冠心病的預后情況[3]。目前，臨床上治療冠心病的主要方法為經(jīng)皮冠狀動脈介入術（PCI），但是金屬裸支架的置入可引起血管內(nèi)壁的炎癥反應，進而影響血管內(nèi)膜新生以及支架內(nèi)再狹窄（ISR）。而已有研究顯示，藥物涂層支架（DES）可顯著緩解ISR及血運重建的發(fā)生[4]，但其對于冠心病患者的長期預后研究仍不清楚。本研究的目的在于探索IL-6水平對冠狀動脈（冠脈）內(nèi)藥物涂層支架置入術的遠期預后影響。

1 資料與方法

1.1 研究人群選取2014年1月至2015年1月收治于柳州市中醫(yī)醫(yī)院心血管內(nèi)科的260例CHD患者作為研究對象。納入標準：所有患者均符合CHD診斷標準[5]，經(jīng)皮選擇性冠狀動脈造影術顯示超過50%冠狀動脈（冠脈）單支或多支狹窄，且成功接受DES置入。排除標準：肝腎功能不全者，嚴重精神疾病患者，急腹癥，胸主動脈瘤壁內(nèi)血腫，動脈粥樣硬化。所有患者檢查均通過醫(yī)院倫理委員會批準和知情同意。

1.2 病史采集及體格檢查所有研究對象于入院后進行病史采集，記錄年齡、既往PCI史、術前他汀治療情況、β受體阻滯劑治療情況、血管緊張素受體抑制劑（ACEI）治療情況、合并癥、心臟疾病情況等。同時進行體格檢查，測量血壓。記錄住院期間血運重建情況、支架內(nèi)血栓、總支架數(shù)、總支架長度等。

1.3 血清生化學指標檢測分別于PCI前采集清晨空腹5 ml外周靜脈血，3000 r/min離心10 min（離心半徑13 cm），采用本院檢驗科全自動生化儀測定空腹血糖（Glu）、總膽固醇（TC）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肌酐、超敏C反應蛋白（hsCRP）。

1.4 血清IL-6檢測研究對象于PCI前、后1年采集5 ml靜脈血，3000 r/min離心10 min，收集上清存放于-80 ℃。血清IL-6水平檢測采用免疫透射比濁法，儀器為美國貝克曼AU 5800全自動生化儀，試劑由北京華夏遠洋科技有限公司提供，按照試劑說明書操作。

1.5 隨訪及臨床終點所有患者進行3年電話隨訪，至隨訪終點失訪14例，有效病例246例，對比PCI前的IL-6水平，將術后1年IL-6升高的93例患者分為升高組，IL-6降低的153例患者分為降低組。該研究采用主要不良心血管事件為研究終點，包括心肌梗死、心源性死亡、靶血管血運重建和支架內(nèi)血栓，分別比較隨訪1年、2年、3年累計不良心血管事件發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學分析采用SPSS 18.0軟件進行相關統(tǒng)計學分析，計量資料以（±s）表示，應用t檢驗；計數(shù)資料以百分率或n（%）表示，應用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群PCI前、后1年基線資料比較260例研究對象包括男性140例，女性120例，年齡為45～79歲，平均年齡（54.42±9.65）歲，失訪14例，有效病例246例。與PCI前比較，所有研究對象術后1年收縮壓、總膽固醇、LDL-C、血清肌酐、空腹血糖、IL-6水平均明顯降低（P＜0.05），HDL-C明顯升高（P＜0.05），舒張壓和hsCRP未見顯著性差異（P＞0.05），見表1。

表1 研究人群PCI術前、術后1年基線資料比較（±s）

表1 研究人群PCI術前、術后1年基線資料比較（±s）

注：HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；IL-6：白介素-6；hsCRP：超敏C反應蛋白

觀察指標 PCI術前 PCI術后1年 t值 P值收縮壓（mmHg） 132.84±17.81127.43±15.648.1450.000舒張壓（mmHg） 82.11±11.85 80.47±8.73 1.2320.225總膽固醇（mmol/L） 4.32±0.78 3.42±0.83 4.8750.024三酰甘油（mmol/L） 1.81±0.84 1.43±0.82 4.7630.029 HDL-C（mmol/L） 1.25±0.33 1.45±0.31 4.0230.038 LDL-C（mmol/L） 2.84±0.85 2.11±0.85 5.8810.002空腹血糖（mmol/L） 6.85±1.83 5.87±1.72 5.5670.007血清肌酐（umol/L） 82.86±27.82 72.82±27.88 8.5430.000 IL-6（ng/ml） 9.84±1.82 8.15±2.38 4.8670.023 hsCRP（ng/ml） 25.84±7.82 26.44±5.87 1.0720.083

2.2 術后IL-6升高組和IL-6降低組臨床資料比較IL-6降低組和IL-6升高組患者的年齡、性別、BMI和血壓、既往PCI史、術前他汀治療、術前他汀治療＞3個月 、術前β受體阻滯劑治療、術前ACEI治療、糖尿病、心功能不全、心肌梗死、完全血運重建、住院期間支架內(nèi)血栓、收縮壓、舒張壓、TG、HDL-C、LVEDd、LVEF均無顯著性差異（P＞0.05）。IL-6升高組患者術前TC、術前LDL-C、術前CK-MB、術前FPG、術前血清肌酐、術前hsCRP水平均顯著高于L-6降低組（P＜0.05）。IL-6升高組患者不穩(wěn)定心絞痛、血栓病變發(fā)生率顯著高于IL-6降低組，IL-6升高組總支架數(shù)和支架總長度均顯著性升高（P＜0.05）（表2）。

2.3 術后1年隨訪累計MACE術后1年兩組間的累計不良心血管事件發(fā)生率無顯著性差異（P＞0.05）（表3）。

2.4 術后2年隨訪累計MACE術后2年，IL-6升高組累計靶病變血運重建顯著高于IL-6降低組（P＜0.05），而兩組累計不良心血管事件發(fā)生率未見統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表4）。

2.5 術后3年隨訪累計MACE術后3年，IL-6升高組的累計靶血管血運重建、累計不良心血管事件、累計心源性死亡發(fā)生率均顯著高于IL-6降低組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表5）。

3 討論

CHD是臨床最常見的心血管疾病之一，隨著我國人口老齡化的出現(xiàn)，冠心病發(fā)生率逐年上升，嚴重威脅人們生命健康[6]。CHD主要是由于冠脈粥樣硬化所引起的心肌缺血缺氧[7]。研究已表明，冠心病的發(fā)病原因與多種因素相關，如高血脂、高膽固醇、糖尿病、肥胖以及不良的生活方式等[8,9]。炎癥被認為是動脈粥樣硬化的重要因素之一，其中IL-6是最受關注的炎癥因子之一，由活化的單核細胞產(chǎn)生，具有非常強大的免疫調(diào)節(jié)作用[10]。以往研究顯示，IL-6為非特異性炎性標志物，與動脈粥樣硬化密切相關[11]。Cui等[12]報道IL-6可能是心血管支架置入后早期炎癥的啟動因子，是影響PCI成功的重要因素。Prentice等[13]報道PCI手術后持續(xù)IL-6升高患者6個月內(nèi)支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率高達38%。但目前是否可以將IL-6作為支架置入后預后判斷仍存在爭議。

表2 IL-6升高組和IL-6降低組臨床基線資料比較

表3 術后1年兩組患者術后隨訪資料

表4 術后2年兩組患者術后隨訪資料

表5 術后3年兩組患者術后隨訪資料

本研究結(jié)果顯示，與PCI前比較，患者術后1年收縮壓、TC、LDL-C、肌酐、FPG、IL-6水平均明顯降低，HDL-C明顯升高。證實PCI進行DES置入后患者各項生化指標得到好轉(zhuǎn)，機體炎癥反應水平降低。這與DES置入后改善了心肌血流供應降低了機體炎癥反應有關，也可能與患者DES置入后改善各項生活習慣，進行藥物治療有關[14]。同時根據(jù)術前和術后1年IL-6水平的變化發(fā)現(xiàn)，IL-6升高組患者術前TC、術前LDL-C、術前CK-MB、術前FPG、術前血清肌酐、術前hsCRP水平均顯著高于IL-6降低組。其中LDL-C已被證明是冠脈粥樣硬化發(fā)生的獨立危險因素, 而空腹血糖與CHD發(fā)生也有密切關系[14]。術前CK-MB是反映心肌細胞死亡的重要指標，而hsCRP可以反映機體炎癥反應情況[15]。本研究結(jié)果提示IL-6升高的CHD患者術前狀況較IL-6降低組差。而IL-6升高組患者不穩(wěn)定型心絞痛、血栓病變發(fā)生率顯著高于IL-6降低組，IL-6升高組總支架數(shù)和支架總長度均顯著性升高。進一步提示冠心病術后IL-6水平較高的患者預后較IL-6水平低的患者更差。說明動脈粥樣硬化伴隨著炎癥反應和炎性因子的高表達，其可能的原因是由于血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞受到病毒、免疫復合物、機械損傷等危險因素的損傷，使血管局部產(chǎn)生慢性炎性增生反應，進而形成動脈粥樣硬化斑塊[16]。而冠心病患者冠脈病變越復雜，斑塊負荷越重，血清IL-6水平越高。

本研究還對患者進行了3年的術后隨訪，通過隨訪可以發(fā)現(xiàn)，術后2年，IL-6升高組靶病變血運重建顯著高于IL-6降低組。術后3年，IL-6升高組的靶血管血運重建、累計MACE事件、累計死亡率和心源性死亡發(fā)生率均顯著高于IL-6降低組，具有統(tǒng)計學意義。DES中的藥物成分主要為雷帕霉素，可有效抑制炎癥反應以及影響平滑肌增生遷移，減少血管內(nèi)膜新生，最大程度地減少再狹窄發(fā)生[17]。但可以看成接受DES置入的患者預后差別很大，以往文獻報道，糖尿病患者發(fā)生心血管事件的風險較非糖尿病患者更高[18]。其可能原因是高血糖狀態(tài)容易形成和積聚糖化終產(chǎn)物，容易加重支架置入時發(fā)生內(nèi)皮增生，進而發(fā)生支架內(nèi)血栓。此外，高膽固醇早已被證實與冠心病具有重要相關性，高膽固醇血癥容易損傷血管內(nèi)皮，使內(nèi)皮細胞可溶性細胞間粘附分子的表達增加，加速冠脈病變的形成。本研究中顯示，術后IL-6水平升高組于術前服用他汀類藥物的比例顯著低于IL-6降低組，推測IL-6是支架置入后炎癥的早期啟動因子，可促進心血管不良事件的發(fā)生。而術后1年IL-6水平下降，可考慮為藥物涂層產(chǎn)生的作用。長時間高IL-6則可引發(fā)內(nèi)皮增生，進而發(fā)生支架內(nèi)血栓，影響患者預后。

綜上所述，IL-6水平可直接影響患者的血脂代謝、腎功能等多項指標，對支架置入術后患者的預后具有監(jiān)測作用。