血清C1q、CTRP1與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的相關(guān)性研究

林文婷，曾敏，陳積雄，何揚(yáng)利，蒙緒卿，符秀虹，符武島，徐文星

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）是常見的心血管疾病[1]。近年來，隨著生活環(huán)境、生活方式、遺傳等多方面因素的影響，CHD的發(fā)病率逐年升高，是我國(guó)發(fā)病率和致死率最高的心血管疾病，嚴(yán)重危害人們的身體健康，且嚴(yán)重消耗醫(yī)療資源，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來不容忽視的負(fù)擔(dān)。而尋找CHD的早期標(biāo)志物十分有利于該病的早發(fā)現(xiàn)和早治療，可有效降低致死率。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展具有高度相關(guān)性[2,3]，其中血清補(bǔ)體（C1q）是補(bǔ)體系統(tǒng)的重要因子，也是補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑的啟動(dòng)子，與炎癥反應(yīng)啟動(dòng)、激活、清除抗原抗體復(fù)合物有密切關(guān)系[4]。C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1（CTRP1）是腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白家族重要成員，與機(jī)體免疫反應(yīng)有密切關(guān)系[5]。兩者可能與CHD發(fā)生有密切關(guān)系，本研究旨在探討血清 C1q、CTRP1水平與冠心病的相關(guān)性以及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2017年1月至2018年1月收治于海南省人民醫(yī)院113例CHD患者作為冠心病組，其中男性69例，女性64例，平均年齡（51.45±9.63）歲。包括急性冠脈綜合征（ACS）61例，穩(wěn)定型心絞痛（SA）52例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影術(shù)顯示超過50%冠脈單支或多支狹窄，符合2006年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)制定的冠心病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③患者及家屬知情本研究并簽署知情同意書。另選擇同期就診的非CHD患者100例作為對(duì)照組，其中男性50例，女性50例，平均年齡（52.62±7.82）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①冠脈造影術(shù)結(jié)果顯示冠脈管腔狹窄＜50%；②年齡≥18歲；③經(jīng)體檢無心血管類疾??；④受試者知情本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能不全者；②患有嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤疾病者；③妊娠期及哺乳期的婦女；④嚴(yán)重精神疾病患者；⑤急腹癥，胸主動(dòng)脈瘤壁內(nèi)血腫患者；⑥器質(zhì)性心臟病，如風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病患者；⑦參加其他研究者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料觀察對(duì)所有受試者采集臨床信息，包括年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高血壓、脂代謝異常病史、CHD家族史等。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo)所有研究對(duì)象禁食8 h以上，次日清晨空腹采集5 ml外周靜脈血，3000 r/min離心10 min，收集血清置于-80℃的冰箱內(nèi)保存待測(cè)。采用美國(guó)貝克曼AU 5800全自動(dòng)生化儀測(cè)定血常規(guī)、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等生化指標(biāo)。血清C1q水平檢測(cè)采用免疫透射比濁法，試劑由北京華夏遠(yuǎn)洋科技有限公司提供。CTRP1采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上?？ㄟ~舒生物科技有限公司。操作過程嚴(yán)格參照儀器及試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率或（n，%）表示，比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。并應(yīng)用多因素Logistic回歸分析分析各指標(biāo)/因素與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象一般資料比較冠心病組吸煙、高血壓、糖尿病、CHD家族史，脂代謝異常病史比例顯著高于對(duì)照組，數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 而年齡、飲酒、CHD家族史及脂代謝異常病史的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者的一般資料比較（±s）

表1 兩組患者的一般資料比較（±s）

組別 例數(shù) 年齡（歲） 吸煙（n，%） 飲酒（n，%） 高血壓（n，%） 糖尿病（n，%） 冠心病家族史（n，%） 脂代謝異常病史（n，%）冠心病組 113 51.45±9.6354（47.79） 26（23.00） 75（66.37） 46（40.71） 30（26.55） 25（22.12）對(duì)照組 100 52.62±7.8232（32.00） 18（18.00） 43（43.00） 18（18.00） 25（25.00） 21（21.00）χ2/t值 0.978 5.493 0.812 11.728 13.015 0.066 0.041 P值 0.329 0.019 0.368 0.001 0.000 0.797 0.842

2.2 兩組生化指標(biāo)比較冠心病組患者HDL-C水平顯著低于對(duì)照組，而TC、LDL-C、FBG水平均顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組TG和PLT水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組研究對(duì)象生化指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組研究對(duì)象生化指標(biāo)的比較（±s）

注：TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；FBG：空腹血糖；PLT：血小板計(jì)數(shù)

組別 例數(shù) TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L） FBG（mmol/L） PLT（×106/L）冠心病組 113 4.52±1.16 1.35±0.66 1.02±0.36 2.81±0.89 6.28±1.91 206.55±49.86對(duì)照組 100 3.81±1.03 1.43±0.98 1.19±0.26 2.26±0.78 5.55±0.97 215.46±55.42 t值 4.697 0.690 3.982 4.768 3.575 1.235 P值 0.000 0.491 0.000 0.000 0.000 0.218

2.3 兩組研究對(duì)象CTRP1和C1q的比較冠心病組患者的血清 C1q水平顯著低于對(duì)照組，而血清CTRP1水平則顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.4 冠心病的多因素Logistic回歸分析以本研究資料為樣本，冠心病狀態(tài)為自變量（賦值1=是冠心病，0=否），以吸煙、高血壓、糖尿病、TC、HDL-C、LDL-C、FBG、C1q、CTRP1為自變量（賦值或二分類變量轉(zhuǎn)化見表1），建立多因素Logistic回歸模型。回歸過程采用后退法（α退出=0.05），以對(duì)自變量進(jìn)行選擇剔除?；貧w結(jié)果顯示：高血壓、糖尿病、TC≥4.32 mmol/L 、LDL-C≥2.52 mmol/L，C1q≤172.37 ng/L，CTRP1≥8.28 ng/L均是冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素（OR＞1，P＜0.05），HDL-C≥1.10 mmol/L是冠心病發(fā)病的保護(hù)性因素（OR＜1，P＜0.05）（表4）。

表3 兩組研究對(duì)象hs-CRP和C1q的比較（±s）

表3 兩組研究對(duì)象hs-CRP和C1q的比較（±s）

注：CTRP1：腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1；C1q：血清補(bǔ)體

組別 例數(shù) CTRP1（ng/L） C1q（ng/L）冠心病組 113 12.13±1.94 146.66±41.14對(duì)照組 100 7.84±1.32 198.32±50.23 t值 19.047 8.147 P值 0.000 0.000

3 討論

CHD主要病理基礎(chǔ)是由于冠脈粥樣硬化所導(dǎo)致的心肌血流供應(yīng)降低或中斷，引起心肌缺血缺氧[6]。研究已表明，CHD的發(fā)病與多種因素相關(guān)，如高血脂、高膽固醇、糖尿病、肥胖以及不良的生活方式等[7]。目前普遍認(rèn)為脂質(zhì)代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化直接關(guān)聯(lián)，其中TC、LDL-C是兩個(gè)重要的相關(guān)因子[8]。本研究通過對(duì)我院心內(nèi)科收治的CHD患者和非CHD患者發(fā)現(xiàn)，冠心病組吸煙、高血壓、糖尿病比例顯著高于對(duì)照組，冠心病組患者HDL-C水平顯著低于對(duì)照組，而TC、LDL-C、FBG均顯著高于對(duì)照組，與以往研究結(jié)果相符[9]，提示吸煙、高血壓、糖尿病能增加CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也提示TC、LDL-C、FBG是CHD的危險(xiǎn)性因素。而兩組TG和PLT水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異可能與病例選擇有關(guān)。

此外近年來研究證實(shí)，炎癥同樣被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化可以累及機(jī)體大、中、小動(dòng)脈，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成過程都有炎癥反應(yīng)參與[10]。其中CTRP1是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種分泌型蛋白，也是重要的脂肪因子。以往研究顯示，CTRP1與糖尿病、肥胖、胰島素抵抗等多種內(nèi)分泌代謝疾病有密切關(guān)系[11]。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CTRP1與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展也有密切關(guān)系，陳澤娜等[12]研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者血清CTRP1水平顯著升高。Lu等[13]發(fā)現(xiàn)CTRP1可以刺激機(jī)體分泌醛固酮，引起心血管病變。本研究結(jié)果顯示，CTRP1水平在冠心病組中顯著高于對(duì)照組，說明CTRP1可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，其可能的原因是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞受到病毒、免疫復(fù)合物、機(jī)械損傷等危險(xiǎn)因素的損傷，使血管局部產(chǎn)生慢性炎性增生反應(yīng)，CTRP1升高，進(jìn)而形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

C1q是固有免疫和特異性免疫的重要連接因子，主要參與補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑、清除抗原抗體免疫復(fù)合物、抑制炎性反應(yīng)、清除凋亡細(xì)胞等過程[14]。研究者們發(fā)現(xiàn)，C1q不僅與常見的系統(tǒng)性免疫疾病相關(guān)，同時(shí)也在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用[15]。Tang等[16]報(bào)道C1q可以與脂聯(lián)素形成復(fù)合物促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成。Kanai等[17]研究發(fā)現(xiàn)C1q可以與腫瘤壞死因子、白介素等炎癥因子形成復(fù)合物促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成。本研究結(jié)果顯示，冠心病組的血清C1q表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組，表明血清C1q水平的低表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展存在緊密關(guān)聯(lián)。分析其主要的原因可能是：C1q與脂聯(lián)素、炎癥因子形成復(fù)合物導(dǎo)致C1q大量消耗，血清C1q水平降低。也可能與C1q參與形成CTRP1導(dǎo)致C1q大量消耗有關(guān)。

本研究還對(duì)應(yīng)用多因素Logistic回歸分析分析其與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的相關(guān)性進(jìn)行了分析結(jié)果顯示，高血壓、糖尿病、TC≥4.32 mmol/L 、LDL-C≥2.52 mmol/L，C1q≤172.37 ng/L，CTRP1≥8.28 ng/L是冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，HDL-C≥1.10 mmol/L是冠心病發(fā)病的保護(hù)性因素。提示臨床上對(duì)于存在上述危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)及早診斷，并給予有效的干預(yù)，降低CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，提高患者預(yù)后。本文研究也有不足之處，因例數(shù)有限，沒有將更多常規(guī)CHD因素加入一起對(duì)比分析研究，有待后續(xù)的研究增加樣本以確保更有代表性。綜上所述，血清C1q、CTRP1水平與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可作為冠心病早期診治及預(yù)后判斷的定期篩選及監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

表4 冠心病的多因素Logistic回歸分析