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    胰島β細(xì)胞功能衰竭在2型糖尿病發(fā)病機(jī)理中的作用及降糖藥物的選擇

    2012-12-08 13:41:58陸祖謙
    藥學(xué)與臨床研究 2012年5期
    關(guān)鍵詞:胰島毒性葡萄糖

    陸祖謙,丁 維

    中國(guó)人民解放軍第306醫(yī)院內(nèi)分泌科暨全軍糖尿病診治中心,北京 100101

    2型糖尿病為人類歷史上最廣泛流行的疾病之一,并將成為21世紀(jì)威脅人類健康最主要的危險(xiǎn)因素[1-2]。2型糖尿病已成為繼心血管疾病及腫瘤之后的第三大疾病,2型糖尿病及其慢性合并癥的致死及致殘率已經(jīng)成為世界面臨的難題[3-5]。隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展,超重及肥胖人群的增加,2型糖尿病的患病率正在逐年增多。最新資料顯示,目前在中國(guó)成年人中,糖尿病的患病率達(dá)到9.7%[6],消耗大量的醫(yī)療資源。2型糖尿病是由于胰島素分泌相對(duì)不足和/或胰島素抵抗致慢性血糖增高從而引起組織、器官功能紊亂及其結(jié)構(gòu)異常的一組代謝性疾病。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)資料證實(shí)[7-8],在2型糖尿病的自然病程中,無(wú)論采取何種治療措施,胰島β細(xì)胞功能都將進(jìn)行性減低。因此,在2型糖尿病患者中,如何合理應(yīng)用降糖藥物以減緩胰島β細(xì)胞功能衰退成為臨床研究的重要課題。

    1 2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能減低

    UKPDS證實(shí)[7-8],確診2型糖尿病時(shí)胰島β細(xì)胞功能大約僅為正常的50%,而與胰島素抵抗程度無(wú)關(guān)。Holman等的研究資料顯示[9],可能早在診斷2型糖尿病的10~12年之前,就已經(jīng)存在胰島β細(xì)胞功能的減低,當(dāng)胰島β細(xì)胞功能不能代償性分泌胰島素來(lái)維持正常血糖水平時(shí),隨即出現(xiàn)空腹高血糖,則提示胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步減低[10]。UKPDS研究[11]還顯示了維持合理的胰島β細(xì)胞分泌功能需要聯(lián)合治療的重要性;磺脲類單藥治療6年后,62%的患者胰島β細(xì)胞功能僅為正常的27%,需要增加其他類的藥物以達(dá)到血糖的良好控制;僅28%的患者其胰島β細(xì)胞功能可達(dá)正常功能的55%。Butler等[12]對(duì)124例肥胖的空腹血糖受損、肥胖的2型糖尿病、肥胖的非糖尿病、體型偏瘦的2型糖尿病以及體型偏瘦的非糖尿病患者的尸檢資料進(jìn)行分析,結(jié)果顯示40%的空腹血糖受損患者和60%的2型糖尿病患者存在顯著的胰島β細(xì)胞塊減少。

    根據(jù)目前的研究資料[13],胰島β細(xì)胞分泌功能異常是原發(fā)性的缺陷,它不能代償性分泌更多胰島素以克服胰島素抵抗,所以2型糖尿病患者的胰島素分泌缺陷包括胰島素缺乏與胰島素分泌的動(dòng)力學(xué)異常,以及葡萄糖刺激-分泌偶聯(lián)受損。

    在2型糖尿病患者中,相對(duì)于高血糖而言,存在著相對(duì)的胰島素缺乏,由于通常測(cè)定的是免疫反應(yīng)胰島素,所以在2型糖尿病的早期階段測(cè)定的胰島素水平正常甚至增高。然而該胰島素水平卻不能達(dá)到良好的血糖控制,提示存在胰島素缺乏。通常在臨床實(shí)踐中測(cè)定的胰島素包括胰島素原和具有生物活性的胰島素,而胰島素原是胰島素的前體,無(wú)生物活性。既往的基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果顯示[14],在2型糖尿病患者中,空腹?fàn)顟B(tài)下胰島素原與生物活性胰島素的比例增加,提示胰島素原轉(zhuǎn)化為生物活性胰島素降低,表明存在胰島β細(xì)胞功能的異常。

    在2型糖尿病和糖耐量低減(IGT)患者中,第一時(shí)相胰島素分泌相對(duì)缺陷,而第二時(shí)相胰島素分泌降低,葡萄糖負(fù)荷后或進(jìn)食混合餐后胰島素分泌延遲,隨之出現(xiàn)餐后高血糖,如在IGT患者中,雖然空腹血糖正常,但是餐后血糖增高[15]。在2型糖尿病患者中,葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌受損,但是非葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌正常如精氨酸刺激的胰島素分泌。在正常情況下,胰島素分泌呈現(xiàn)脈沖式分泌,其周期為5~10 min。2型糖尿病患者胰島素脈沖式分泌受損,包括晝間脈沖分泌減少、超日脈沖分泌受損、脈沖分泌的合拍性降低以及快速脈沖分泌降低[16]。O’Rahilly等[17]的研究顯示,在 2 型糖尿病患者的一級(jí)親屬中存在胰島素脈沖式分泌的缺陷。Ritzel等[18]的一項(xiàng)研究證實(shí),2型糖尿病與IGT患者胰島素脈沖式分泌受損相同。

    糖尿病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示[19],胰島β細(xì)胞塊的減少是2型糖尿病胰島素分泌降低的最主要因素。胰島β細(xì)胞的平衡受到通過(guò)干細(xì)胞途徑而新生細(xì)胞與通過(guò)細(xì)胞凋亡途徑的細(xì)胞死亡來(lái)實(shí)現(xiàn)調(diào)控,許多因素可調(diào)節(jié)該動(dòng)態(tài)平衡。所以,胰島β細(xì)胞增生降低和/或凋亡增加均可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞塊的減少。2型糖尿病的動(dòng)物模型Zucker糖尿病大鼠的胰島β細(xì)胞不但數(shù)量減少而且其功能降低[19]。

    Butler等[12]分析了124例2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量,細(xì)胞凋亡的頻率以及新生胰島,其結(jié)果顯示,63%的肥胖糖尿病患者存在著明顯的胰島β細(xì)胞體積減少;而41%的偏瘦糖尿病患者存在顯著的胰島β細(xì)胞體積減少。

    因此,在2型糖尿病患者中,不論采取何種治療方式,胰島β細(xì)胞功能均將進(jìn)行性下降。在診斷2型糖尿病時(shí),不論胰島素抵抗的程度如何,胰島β細(xì)胞功能僅為正常的50%。在2型糖尿病及IGT患者中,胰島β細(xì)胞功能下降而不能代償性分泌更多胰島素來(lái)維持正常血糖水平。根據(jù)目前的研究資料,胰島β細(xì)胞功能受損是2型糖尿病的原發(fā)性缺陷。胰島β細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的降低是由于胰島β細(xì)胞凋亡所致。不論胰島β細(xì)胞數(shù)量的下降與其分泌功能的降低在胰島β細(xì)胞功能降低中的相對(duì)作用如何,可能后者的作用更重要。

    2 影響胰島β細(xì)胞功能及其細(xì)胞塊進(jìn)行性減低的因素

    2.1 葡萄糖毒性作用

    葡萄糖是調(diào)節(jié)胰島素分泌的最主要的生理因子。在人體中將葡萄糖濃度從5.6 mmol·L-1逐漸增加至11.2 mmol·L-1或以上時(shí),可引起胰島β細(xì)胞的凋亡[20]。胰島β細(xì)胞的糖毒性是胰島β細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于超生理劑量的葡萄糖所致的非生理性的不可逆的胰島β細(xì)胞損害,常伴有因胰島素基因表達(dá)減少而引起的胰島素合成和分泌的降低。值得關(guān)注的是,在2型糖尿病的早期,一過(guò)性的餐后高血糖對(duì)胰島β細(xì)胞具有毒性作用。

    葡萄糖對(duì)胰島β細(xì)胞的毒性作用具有相對(duì)特異性,而它對(duì)其他的非胰島細(xì)胞和外分泌細(xì)胞不具有特異性,因?yàn)橐葝uβ細(xì)胞對(duì)葡萄糖的變化非常敏感[21]。如果葡萄糖波動(dòng)持續(xù)時(shí)間短暫且屬于生理范圍內(nèi)的變化如進(jìn)餐后,則它引起胰島素的分泌;如果葡萄糖波動(dòng)較大且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),則它成為一個(gè)凋亡前信號(hào),引起胰島β細(xì)胞凋亡。胰島素合成增多可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,不但引起胰島素分泌的增多且可增加胰島素原的合成以補(bǔ)充胰島β細(xì)胞中胰島素的儲(chǔ)存。胰島素原合成增高可增加通過(guò)胰島β細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白流量。長(zhǎng)期慢性高血糖也可引起胞質(zhì)中Ca2+的持續(xù)增加,而后者是前凋亡因子,可引起細(xì)胞凋亡[22]。因?yàn)橐葝uβ細(xì)胞中抗氧化酶及其活性較低,所以慢性高血糖可誘導(dǎo)活性氧(ROS)的產(chǎn)生,從而導(dǎo)致慢性氧化應(yīng)激。而ROS特別是羥自由基可干擾胰腺和十二指腸同源盒基因(PDX-1)mRNA的表達(dá),PDX-1是調(diào)節(jié)胰島素基因表達(dá)和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌的主要轉(zhuǎn)錄因子,此外它還是胰島β細(xì)胞生存的重要調(diào)節(jié)因子。ROS的產(chǎn)生最終將激活氧化應(yīng)激誘導(dǎo)途徑,從而調(diào)控細(xì)胞生命周期。

    2.2 脂毒性作用

    2型糖尿病患者常伴血脂紊亂,表現(xiàn)為游離脂肪酸(FFA)增高和脂蛋白的改變。在正常人群中,F(xiàn)FA可通過(guò)增加胰島素分泌來(lái)誘導(dǎo)胰島素抵抗,然而在糖尿病易感患者中,持續(xù)性FFA增高可促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能衰竭,即脂毒性作用[23-24]。

    飽和與不飽和脂肪酸對(duì)胰島β細(xì)胞的毒性作用存在明顯的差別。飽和脂肪酸,如軟脂酸對(duì)人胰島β細(xì)胞具有較強(qiáng)的毒性作用,可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡,降低胰島β細(xì)胞增生,從而損害胰島β細(xì)胞功能。而多不飽和脂肪酸,如花生四烯酸可拮抗飽和脂肪酸和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞毒性作用,增加胰島β細(xì)胞增生。軟脂酸的毒性作用是通過(guò)神經(jīng)酰胺-線粒體細(xì)胞凋亡途徑,而多不飽和脂肪酸通過(guò)誘導(dǎo)線粒體生成Bcl-2(B cell lymphoma/leukemia-2)來(lái)發(fā)揮其拮抗飽和脂肪酸誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞毒性作用[25]。

    不同的脂蛋白對(duì)胰島β細(xì)胞的毒性作用也存在著顯著的差別。純化的人極低和低密度脂蛋白均降低胰島β細(xì)胞內(nèi)胰島素mRNA水平和細(xì)胞凋亡的作用,因而具有致凋亡作用;而高密度脂蛋白具有拮抗極低和低密度脂蛋白的致凋亡作用。高密度脂蛋白的保護(hù)作用是通過(guò)抑制半胱天冬酶-3(Caspase-3)裂解和激活A(yù)kt/蛋白激酶B,而脂蛋白致凋亡作用是通過(guò)c-Jun氨基端激酶(又稱之為應(yīng)激激活的蛋白激酶)[26]。上述結(jié)果提示,脂蛋白紊亂可加速胰島β細(xì)胞凋亡的發(fā)生與發(fā)展。

    胰島β細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于高濃度脂肪酸中,可引起脂毒性,而脂毒性通過(guò)丙二酰輔酶A或長(zhǎng)鏈脂肪酰輔酶A損害胰島β細(xì)胞,從而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能異常[27]。脂肪酸增高可引起丙二酰輔酶A的前體檸檬酸的積聚,后者抑制肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶-1的活性,阻止其氧化產(chǎn)能的過(guò)程,最終使細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酰輔酶A增高。目前尚不清楚長(zhǎng)鏈脂肪酰輔酶A是直接作用于胰島β細(xì)胞,抑或通過(guò)活性分子如二酰甘油或磷脂直接作用于蛋白激酶C亞型來(lái)發(fā)揮其對(duì)胰島β細(xì)胞的損害作用。此外,胰島β細(xì)胞暴露于軟脂酸中可誘導(dǎo)ROS的合成,從而損害胰島β細(xì)胞。

    2.3 促炎癥性細(xì)胞因子與瘦素

    在2型糖尿病患者中,炎癥性細(xì)胞因子不但影響胰島素敏感組織和血管壁,而且也作用于胰島β細(xì)胞[28]。脂肪細(xì)胞因子具有自分泌或旁分泌的作用,但是有些進(jìn)入血液循環(huán)而具有內(nèi)分泌的作用,例如脂肪細(xì)胞合成與分泌瘦素、TNF-α、IL-6以及IL-1,肥胖患者中這些因子增多,從而引起胰島素抵抗[29]。因?yàn)槭菟氐慕Y(jié)構(gòu)與其他細(xì)胞因子相同且具有受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用,所以瘦素可作為一種促炎癥性細(xì)胞因子。在嚙齒類動(dòng)物的胰島β細(xì)胞中,瘦素可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞增生,從而保護(hù)胰島β細(xì)胞免遭FFA誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡;相反,當(dāng)人胰島β細(xì)胞與瘦素共同孵育時(shí),可通過(guò)增加IL-1分泌和減少IL-1受體拮抗劑而引起胰島β細(xì)胞凋亡[30]。TNF-α和IL-6也可調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的生存[31]。

    高濃度葡萄糖可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞合成與分泌IL-1β,從而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的凋亡。慢性高血糖也可增加胰島β細(xì)胞內(nèi)的ROS合成。IL-1β和ROS激活NF-κB的轉(zhuǎn)錄,而后者對(duì)炎癥反應(yīng)過(guò)程具有重要的調(diào)節(jié)作用。

    在2型糖尿病患者中,巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌IL-1、IL-6及TNF-α增多,并作用于胰島β細(xì)胞,損害胰島素分泌功能或者激活機(jī)體的天然免疫系統(tǒng)。除此之外,這些細(xì)胞因子也可刺激肝臟合成C反應(yīng)蛋白(CRP)、觸球蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋白溶酶激活抑制劑以及血清淀粉蛋白A。

    脂肪細(xì)胞功能異?;蚓奘杉?xì)胞在脂肪組織中的浸潤(rùn),脂肪細(xì)胞分泌促炎癥性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6以及IL-1。肥胖患者中這些細(xì)胞因子合成與分泌增多,從而引起胰島素抵抗。高血糖時(shí)通過(guò)增加IL-1β、Fos以及其他的免疫分子來(lái)誘發(fā)炎癥過(guò)程。此外,機(jī)體天然免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng)以及自身免疫反應(yīng)均參與2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞炎癥反應(yīng)過(guò)程。

    2.4 胰島細(xì)胞淀粉樣蛋白沉積

    胰島β細(xì)胞淀粉樣蛋白沉積對(duì)其毒性作用尚存在爭(zhēng)議。胰島β細(xì)胞的淀粉樣蛋白主要是胰淀粉樣多肽,又稱之為胰淀素(Amylin)。90%的2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞存在胰淀素,而10%~13%的正常人群也存在胰淀素。它是胰島β細(xì)胞分泌的自然產(chǎn)物,與胰島素一起分泌[32]。有研究顯示[33],它對(duì)胰島β細(xì)胞具有毒性作用,從而減少胰島β細(xì)胞塊;也可降低胰島素分泌。許多2型糖尿病患者存在胰島β細(xì)胞淀粉樣蛋白沉積損害,淀粉樣蛋白沉積水平與2型糖尿病病程和嚴(yán)重程度相關(guān)。Butler等[34]的研究結(jié)果顯示,它對(duì)胰島β細(xì)胞具有致凋亡作用。長(zhǎng)期的持續(xù)性的胰島素分泌增加可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,進(jìn)而引起蛋白的異常折疊[35]。

    3 合理選擇降糖藥物以保護(hù)β細(xì)胞功能

    3.1 胰島素

    早期強(qiáng)化治療使代謝控制達(dá)標(biāo),在預(yù)防胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性減低和破壞過(guò)程中具有重要的作用。許多研究結(jié)果顯示,在2型糖尿病患者中,使血糖控制在正常范圍可改善胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。Ryan等[36]的一項(xiàng)臨床研究證實(shí),在16例平均空腹血糖為239 mg·dL-1的新診斷的2型糖尿病患者中,四次胰島素強(qiáng)化治療2~3周,在隨訪的第1年時(shí),7例患者僅需要飲食控制即可獲得良好的血糖水平;而8例僅需口服降糖藥物可使血糖控制達(dá)標(biāo);1例需要使用胰島素來(lái)控制血糖達(dá)標(biāo)。另一項(xiàng)臨床研究顯示[37],持續(xù)性皮下注射胰島素(CSII)可改善胰島β細(xì)胞功能,恢復(fù)第1時(shí)相胰島素分泌。因此,在新診斷的2型糖尿病患者中,早期積極應(yīng)用胰島素可改善胰島β細(xì)胞功能,降低胰島素抵抗,預(yù)防葡萄糖和脂肪酸誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡。

    3.2 噻唑烷二酮

    噻唑烷二酮(TZDs)是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體,它調(diào)節(jié)參與脂肪和葡萄糖代謝途徑的基因轉(zhuǎn)錄,主要分布于脂肪組織,也分布于胰島β細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料顯示[38],在肥胖的 ZDF(Zucker Diabetic Fatty)大鼠的胰島β細(xì)胞中,TZDs可降低β細(xì)胞的凋亡,維持β細(xì)胞的新生,阻止胰島淀粉樣蛋白的沉積。人胰島的資料表明,吡格列酮通過(guò)阻斷NF-κb激活而保護(hù)IL-6和高糖誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡和功能受損。胰島淀粉樣多肽(IAPP)可誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡,而羅格列酮能具有預(yù)防IAPP誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡的作用。

    TZDs通過(guò)改善胰島素敏感性的間接作用和通過(guò)激活胰島內(nèi)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)的直接作用來(lái)發(fā)揮著對(duì)胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用。因TZDs具有體重增加和水鈉潴留,因此心功能不全患者慎用。目前的共識(shí)是,對(duì)NYHA(紐約心臟功能分級(jí))心功能分級(jí)為I和Ⅱ級(jí)的心力衰竭患者,在嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)下仍可慎用TZDs類藥物;而對(duì)Ⅲ和Ⅳ級(jí)患者禁用TZDs類藥物。TZDs類藥物可導(dǎo)致老年女性糖尿病患者的骨質(zhì)丟失,而對(duì)男性患者的影響較小,因此在應(yīng)用該類藥物前應(yīng)該評(píng)估患者的骨量狀態(tài)。

    TZDs藥物是能夠顯著改善胰島素敏感性的新型口服降糖藥物,該類藥物既能保護(hù)胰島β細(xì)胞功能,又能保護(hù)心血管,起到抗炎等作用,因此該類藥物在臨床上得到大量應(yīng)用。但是該類藥物也存在一定不良反應(yīng)。在選擇TZDs藥物之前,應(yīng)充分了解患者心血管方面的情況,從而對(duì)適合應(yīng)用該類藥物的患者進(jìn)行遴選,可提高該類藥物治療所獲得的益處,避免其不良反應(yīng)。

    3.3 胰高糖素樣肽-1類似物

    胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是一種腸促胰島激素,主要由位于回腸的L細(xì)胞合成并分泌。GLP-1的生理作用如下[39-40]:在胰腺,它以葡萄糖依賴性方式增加胰島素分泌而抑制胰高糖素分泌,增加胰島素的合成,促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生和修復(fù),減少胰島β細(xì)胞的凋亡;在胃腸道,它抑制五肽胃泌素和進(jìn)食誘導(dǎo)的胃酸分泌,通過(guò)減慢營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)從胃到小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)而減慢胃排空,減慢胃腸蠕動(dòng),從而降低餐后血糖;在肝臟,GLP-1增加肝細(xì)胞合成糖原,抑制肝臟葡萄糖的生成;在脂肪及肌肉,GLP-1促進(jìn)脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞攝取葡萄糖;在中樞神經(jīng)系統(tǒng),GLP-1增加飽腹感,抑制攝食,從而降低能量的攝入,減輕體重;在心臟,GLP-1具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,增強(qiáng)心肌收縮力,增加心肌細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性,促進(jìn)心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,減少心肌缺血后再灌注損傷,因此它具有心臟保護(hù)和增強(qiáng)心臟功能的作用。

    正常人在進(jìn)餐后,刺激腸促胰素分泌,進(jìn)而引起胰島素的分泌,以維持血糖穩(wěn)態(tài)。而在2型糖尿病患者中,GLP-1分泌水平受損,導(dǎo)致腸促胰素水平降低,從而使餐后胰島素釋放延遲和/或減少,出現(xiàn)高血糖[41]。靜脈滴注GLP-1可增加第1和第2時(shí)相胰島素的分泌,而抑制胰高糖素的分泌。天然GLP-1 分子的半衰期(T1/2)為 1~2 min,它可被二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速降解而失去活性,該酶廣泛存在于機(jī)體組織中。GLP-1受體激動(dòng)劑類似物與GLP-1受體結(jié)合后不能被DPP-4酶識(shí)別而降解,從而延長(zhǎng)了GLP-1的作用,已上市的該類藥物有艾塞那肽(Exenatide)和利拉魯肽(Liraglutide)兩種,它們可與磺脲類藥物、雙胍類藥物、α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。GLP-1的不良反應(yīng)主要有胃腸道如惡心、嘔吐、腹瀉,增加急性胰腺炎發(fā)生的可能性。

    3.4 DPP-4抑制劑

    天然GLP-1分子的半衰期較短,不能作為藥物應(yīng)用于臨床治療2型糖尿病,因它可被DPP-4迅速降解而失去活性,該酶廣泛存在于機(jī)體組織中。直接抑制DPP-4的藥物,可減少GLP-1與其受體結(jié)合后的降解而延長(zhǎng)其作用時(shí)間,該類藥物稱之為DPP-4抑制劑,已上市的該類藥物有西格列?。⊿itagliptin)、 沙格列?。⊿axagliptin)和維格列?。╒itagliptin)三種。DPP-4抑制劑不增加體重。DPP-4抑制劑可與磺脲類、雙胍類及噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用。

    DPP-4抑制劑有良好的耐受性,嚴(yán)重不良反應(yīng)少見。主要包括增加上呼吸道病毒感染、鼻咽炎、鼻竇炎、泌尿道感染及罕見的過(guò)敏反應(yīng)等,但均程度輕微。DPP-4抑制劑為一種多效酶,它不僅能穩(wěn)定GLP-1,而且能延長(zhǎng)神經(jīng)肽Y和P物質(zhì)等激素的作用,因而具有引起如神經(jīng)源性炎癥、升高血壓、免疫反應(yīng)等潛在不良反應(yīng)的可能性。在抑制DPP-4的同時(shí),也可抑制其他絲氨酸蛋白酶類,如成纖維細(xì)胞活化蛋白、DPP-VIII酶、DPP-IX酶等,其中DPPVIII酶和DPP-IX酶被抑制后會(huì)出現(xiàn)如血小板減少、貧血、脾大和多器官病理改變等毒性反應(yīng),而高選擇性的DPP-4抑制劑不會(huì)出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。藥理學(xué)資料顯示,DPP-4抑制劑具有增加腫瘤、肌肉及神經(jīng)障礙發(fā)生率的潛在可能性,這需要較長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察研究。此外,DPP-4抑制劑可增加胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

    4 總 結(jié)

    在2型糖尿病患者中,胰島β細(xì)胞功能與細(xì)胞數(shù)量及質(zhì)量均呈現(xiàn)進(jìn)行性減低。在診斷2型糖尿病時(shí),胰島β細(xì)胞功能大約僅有50%;而胰島β細(xì)胞數(shù)量大約僅有正常的60%。β細(xì)胞數(shù)量的減少與其細(xì)胞凋亡加速有關(guān)。影響胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性減低的因素包括葡萄糖毒性作用、脂毒性作用、促炎癥細(xì)胞因子與瘦素以及胰淀粉樣蛋白沉積。應(yīng)用胰島素、噻唑烷二酮、胰高糖素樣肽-1類似物及DPP-4酶抑制劑,特別是后兩種藥物可以減慢β細(xì)胞功能衰竭的速度和程度。

    [1]Zimmet P,Shaw J,Alberti KGMM,et al.Preventing Type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world∶a realistic view[J].Diab Med,2003,20∶693-702.

    [2]Wild S,Roglic G,Green A,et al.Global prevalence of diabetes∶estimates for the year 2000 and projections for 2030[J].Diabetes Care,2004,27(5)∶1047-53.

    [3]Zimmet PZ,Alberti KG.Introduction∶Globalization and the non-communicable disease epidemic[J].Obesity(Silver Spring),2006,14(1)∶1-3.

    [4]Lee CM,Huxley RR,Lam TH,et al.Prevalence of diabetes mellitus and population attributable fractions for coronary heartdisease and stroke mortality in the WHO South-East Asia and Western Pacific regions[J].Asia Pac J Clin Nutr,2007,16(1)∶187-92.

    [5]Roglic G,Unwin N,Bennett PH,et al.The burden of mortality attributable to diabetes∶realistic estimates for the year 2000[J].Diabetes Care,2005,28(9)∶2130-5.

    [6]Yang W,Lu J,Weng J,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med,2010,362(12)∶1090-101.

    [7]UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33)[J].Lancet,1998,352∶837-53.

    [8]UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)Group.Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS 34)[J].Lancet,1998,352(9131)∶854-65.

    [9]Holman RR.Assessing the potential for α-glucosidase inhibitors in prediabetic states[J].Diabetes Res Clin Pract,1998,40(Suppl)∶S21-5.

    [10]Matthews DR.Insulin resistance and β-cell function-a clinical perspective[J].Diabetes Obes Metab,2001,3(Suppl 1)∶S28-33.

    [11]UK Prospective DiabetesStudy (UKPDS)Group.Overview of 6 years therapy of type II diabetes∶a progressive disease(UKPDS 16)[J].Diabetes,1995,44(11)∶1249-58.

    [12]Butler AE,Janson J,Bonner-Weir S,et al.β-Cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes[J].Diabetes,2003,52(1)∶102-10.

    [13]Wajchenberg BL.β-Cellfailure in diabetesand preservation by clinical treatment[J].Endocrine Reviews,2007,28(2)∶187-218.

    [14]Roder ME,Porte DJ,Schwartz RS,et al.Disproportionately elevated proinsulin levels reflect the degree of impaired β-cell secretory capacity in patients with non insulin-dependent diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab,1998,83(2)∶604-8.

    [15]Gerich JE.Is reduced first-phase insulin release the earliest detectable abnormality in individuals destined to develop type 2 diabetes?[J].Diabetes,2002,51(Suppl 1)∶S117-S121.

    [16]O‘Meara NM,Sturis J,Van Cauter E,et al.Lack of control by glucose of ultradian insulin secretory oscillations in impaired glucose tolerance and non-insulindependent diabetes mellitus[J].J Clin Invest,1993,92(4)∶262-71.

    [17]O‘Rahilly S,Turner RC,Matthews DR.Impaired pulsatile secretion of insulin in relatives of patients with non-insulin-dependent diabetes[J].N Engl J Med,1988,318(19)∶1225-30.

    [18]Ritzel R,Schulte M,Porksen N,et al.Glucagon-like peptide 1 increases secretory burst mass of pulsatile insulin secretion in patients with type 2 diabetes and impaired glucose tolerance[J].Diabetes,2001,50(4)∶776-84.

    [19]Pick A,Clark J,Kubstrup C,et al.Role of apoptosis in failure of β-cell mass compensation for insulin resistance and β-cell defects in the male Zucker diabetic fatty rat[J].Diabetes,1998,47(3)∶358-64.

    [20]Maedler K,Spinas GA,Lehmann R,et al.Glucose induces β-cell apoptosis via upregulations of the Fasreceptor in human islets[J].Diabetes,2001,50(8)∶1683-90.

    [21]Robertson RP,Harmon J,Tran PO,et al.Glucose toxicity in β -cells∶type 2 diabetes,good radicals gone bad,and the glutathione connection[J].Diabetes,2003,52(3)∶581-7.

    [22]Harding HP,Ron D.Endoplasmic reticulum stress and the development of diabetes[J].Diabetes,2002,51(Suppl 3)∶S455-61.

    [23]Boden G.Free fatty acids(FFA),a link between obe-sity and insulin resistance[J].Front Biosci,1998,3∶d169-75.

    [24]Kashyap S,Belfort R,Castaldelli A,et al.A sustained increase in plasma free fatty acids impairs insulin secretion in nondiabetic subjects genetically predisposed todevelop type2 diabetes[J].Diabetes,2003,52(10)∶2461-74.

    [25]Maedler K,Oberholzer J,Bucher P,et al.Monounsaturated fatty acids prevent the deleterious effects of palmitate and high glucose on human pancreatic βcell turnover and function[J].Diabetes,2003,52(3)∶726-33.

    [26]Roehrich ME,Mooser V,Lenain V,et al.Insulin-secreting β-cell dysfunction induced by human lipoproteins[J].J Biol Chem,2003,278(20)∶18368-75.

    [27]Yaney GC,Corkey BE.Fatty acid metabolism and insulin secretion in pancreatic β-cells[J].Diabetologia,2003,46(10)∶1297-312.

    [28]Donath MY,Storling J,Maedler K,et al.Inflammatory mediators and islet β-cell failure∶a link between type 1 and type 2 diabetes[J].J Mol Med,2003,81(8)∶455-70.

    [29]Ronti T,Lupattelli G,Mannarino E.The endocrine function of adipose tissue∶an update[J].Clin Endocrinol(Oxf),2006,64(4)∶355-65.

    [30]Otero M,Lago R,Lago F,et al.Leptin,from fat to inflammation∶old questions and new insights[J].FEBS Lett,2005,479(2)∶295-301.

    [31]Maedler K,Sergeev P,Ehses JA,et al.Leptin modulates β-cell expression of IL-1 receptor antagonist and release of IL-1β in human islets[J].Proc Natl A-cad Sci USA,2004,101(21)∶8138-43.

    [32]Clark A,Nilsson MR.Islet amyloid∶a complication of islet dysfunction or an aetiological factor in type 2 diabetes?[J]Diabetologia,2004,47(2)∶157-69.

    [33]Soeller WC,Janson J,Hart SE,et al.Islet amyloidassociated diabetes in obese Avy/a mice expressing human islet amyloid polypeptide[J].Diabetes,1998,47(5)∶743-50.

    [34]Butler AE,Janson J,Ritzel R,et al.Accelerated apoptosis overcomes increased replication to cause βcell loss in diabetes in mice transgenic for h-IAPP[J].Diabetes,2002,51(Suppl 2)∶Abstract 7.

    [35]Janson J,Ashley RH,Harrison D,et al.The mechanism of islet amyloid polypeptide toxicity is membrane disruption by intermediate-sized toxic amyloid particles[J].Diabetes,1999,48(3)∶491-8.

    [36]Ryan EA,Imes S,Wallace C.Short-term intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2004,27(5)∶1028-32.

    [37]Li Y,Xu W,Liao Z,et al.Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patientsisassociated with improvementofβ-cell function[J].Diabetes Care,2004,27(11)∶2597-602.

    [38]Shimabukuru M,Zhou YT,Lee Y,et al.Troglitazone lowers islet fat and restore β-cell function of Zucker diabetic fat rats[J].J Biol Chem,1998,273(6)∶3547-50.

    [39]Baggio LL,Drucker DJ.Biology of incretins∶GLP-1 and GIP[J].Gastroenterology,2007,132(6)∶2131-57.

    [40]Salehi M,Aulinger BA,D’Alessio DA.Targeting betacell mass in type 2 diabetes:premise and limitations of new drugs based on incretins[J].Endocr Rev,2008,29(3)∶367-79.

    [41]Meier JJ,Gallwitz B,Wolfgang E,et al.Glucagon-like peptide 1 as a regulator of food intake and body weight:therapeutic perspectives[J].Eur J Pharmacol,2002,440(2-3):269-79.

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