女性乳腺黏液癌患者預后影響因素分析及預測列線圖構建

金哲，王銀銀，任芳麗，常智杰

乳腺黏液癌(mucinous breast carcinoma，MBC)是一種較為少見的乳腺癌類型，其發(fā)病率約占所有乳腺癌發(fā)病率的1%～4%，與其他常見的腺管性乳腺癌相比具有更好的預后生存表現(xiàn)[1]。通常MBC在腫瘤前期即可被發(fā)現(xiàn)，治療效果良好，其預后生存狀態(tài)優(yōu)于浸潤性乳腺導管癌[2-3]。治療和控制MBC的大多數(shù)指南是從浸潤性乳腺導管癌的治療經(jīng)驗推斷得出的，在MBC患者中并未得到嚴格的驗證[4-6]。由于MBC較為罕見，患者數(shù)量有限，缺乏長期隨訪信息，目前尚缺乏特定的MBC預后評估系統(tǒng)以促進標準治療[7-8]。因此，收集2003—2013年間MBC患者信息數(shù)據(jù)進行分析，尋找更有效的控制和治療MBC的指導方案。

1 資料與方法

1.1 信息來源與篩取 本研究的數(shù)據(jù)來自美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)“監(jiān)測、流行病學和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(SEER數(shù)據(jù)庫，https：//seer.cancer.gov/)”。本研究包括患者年齡、種族、婚姻狀況、腫瘤惡性情況(腫瘤分化程度、T分期)、腫瘤直徑(mm)、治療信息(手術、放療)、雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)等狀態(tài)進行綜合分析。檢索SEER數(shù)據(jù)庫，共納入2003—2013年期間符合本研究分析要求的2 130例MBC患者信息，采用隨機數(shù)字表法分組，其中1 064例患者被分配到建模組，1 066例患者被分配到驗證組。

1.2 統(tǒng)計學分析 使用SPSS 20及R軟件版本3.5.0完成。獨立樣本t檢驗用于分析計量資料，卡方(χ2)檢驗用于分析計數(shù)資料。MBC患者的獨立影響因素使用COX回歸模型進行多因素分析，計算出HR及其95%置信區(qū)間(95%CI)。為了確定對MBC患者的預后有顯著貢獻并且可以納入列線圖獨立影響因素，使用Akaike信息標準(Akaike information criterion,AIC)值進行變量選擇[9-10]。根據(jù)所確定的預后因素，建立預測1、3、5年生存率的列線圖。列線圖的性能通過一致性指數(shù)(C-index指數(shù))測量，并通過校準曲線進行評估[11-12]。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床病理學特征 建模組MBC患者1 064例和驗證組MBC患者1 066例臨床病理學特征見表1。患者年齡普遍在55歲以上；大多數(shù)患者處于癌癥早期：T分期中T1期占46.6%，T2期占38.1%；腫瘤通常較大，65.4%的患者腫瘤直徑≥17 mm；85.6%的患者接受了手術治療，僅28.4%的患者接受了放射治療，71.6%的患者未接受放射治療。

2.2 多因素分析結(jié)果 對2 130例患者和1 064例建模組患者進行COX比例風險回歸分析?；颊吣挲g、種族、婚姻狀況、腫瘤分級、分化等級、T分期、腫瘤直徑、手術治療信息、放射治療信息、ER和PR水平均被納入分析，見表2。其中，由其揭示內(nèi)容可以看出，建模組和所有樣本之間的實際預后沒有顯著差異?；颊叩哪挲g是一個不可忽視的風險因素，乳腺黏液癌的老年患者(≥76歲)預后較差，建模組中HR=5.278(95%CI2.83～9.84)，所有樣本中HR=4.136(95%CI2.76～6.19)，兩者趨勢相同。乳腺黏液癌分化等級越高、T分期越高，其預后越差。此外，未婚乳腺黏液癌患者的預后比已婚患者要差，患者婚姻況態(tài)在建模組中HR=1.514(95%CI1.21～1.89)，而在所有樣本中HR=1.603(95%CI1.37～1.87)，兩者趨勢一致。接受放療的乳腺黏膜癌患者預后好于未接受放射治療的患者，在建模組中P=0.041，在所有患者中P=0.003。

2.3 列線圖的建立 為了找到獨立的預測因子并預測對患者的預后有明顯影響的因素，最終能夠被納入在列線圖中，對每個因素進行Akaike信息標準(AIC)值分析，并根據(jù)AIC值進行變量選擇。在此基礎上構建一個列線圖來預測乳腺黏液癌患者的預后，見圖1。

圖1 乳腺黏液癌患者列線圖

將患者各變量在圖中相應的軸上找到相應的點，然后以該點作垂直于橫軸的直線，該直線在分數(shù)軸上的交點讀數(shù)即為該變量的分數(shù)，將各變量的分數(shù)求和即為總分，按照同樣的方法，將總分在生存率軸上讀數(shù)，讀得分數(shù)即為患者在相應時間的生存可能性。

列線圖中包含的預后因素有：患者年齡、婚姻狀況、腫瘤等級、分化等級、T分期、手術治療信息、放射治療信息和ER狀態(tài)，對 1、3、5 年乳腺黏液癌患者的總生存率進行了預測，根據(jù)每個特征的差異，可以將其對應到標尺(points)以獲得每個項目的分數(shù)。該列線圖可根據(jù)每個患者各自的情況進行個體化分析，預測其預后生存率。

表1 MBC患者臨床病理學特征

2.4 列線圖的驗證 本研究所得出列線圖通過Bootstrap方法進行驗證，建模組患者C-index=0.789,95%CI0.777～0.801,驗證組C-index=0.813,95%CI0.803～0.823，通過2組的C-index對比可知，本研究得出的列線圖能夠較好地進行乳腺黏液癌患者的預后生存分析。建模組和驗證組的1年、3年、5年生存率的校準曲線見圖2。可以看出，建模組和驗證組的校準曲線均非常接近理想曲線(在圖中虛線所示)，顯示預測值和實際觀察值較為接近，得出的預測值能夠較好地代表實際值。

列線圖預測的1、3、5年生存率與實際觀察的1、3、5年生存率對比線(虛線)接近理想的完全一致線，說明列線圖預測生存率和實際觀察的生存率有較好的一致性。

表2 多因素分析乳腺黏液癌患者的預后獨立影響因素

3 討 論

良好的預后評估對于乳腺黏液癌患者的治療具有重要的臨床意義。對于乳腺黏液癌患者，醫(yī)生常需要根據(jù)患者的年齡、乳腺黏液癌T分期、病理結(jié)果等來進行基于經(jīng)驗的判斷，缺乏完整的評分系統(tǒng)。結(jié)合臨床上幾種預后風險因素的影響與傳統(tǒng)方法相比，在列線圖的幫助下能夠更快、更容易、更準確地預測乳腺黏液癌患者的生存預后并可視化結(jié)果[13]，這對于臨床決策非常重要。SEER數(shù)據(jù)庫涵蓋了約28%的美國人口，其數(shù)據(jù)庫包括各種臨床風險因素，為建立乳腺黏液癌列線圖提供了良好的數(shù)據(jù)支持。

列線圖是一種統(tǒng)計方法，它集成了各種預測變量，便于統(tǒng)計預測預后生存模型，在癌癥預測領域有各種應用。在列線圖中，每個預測都以分數(shù)的形式計算，患者事件發(fā)生的概率通過每個預測因子的數(shù)量分數(shù)與事件結(jié)果的概率之間的傳遞函數(shù)來計算[14]。因為它可以計算患者的生存概率，在臨床中具有很高的應用價值。通過使用列線圖，醫(yī)生可以清楚地解釋復雜的統(tǒng)計預測，如患者的COX回歸等，從而提高患者的依從性，提高患者的治療效果。

注：A、C、E、建模組；B、D、F、驗證組

圖2列線圖對患者1、3、5年總生存率的預測結(jié)果與校正曲線

本研究采用回顧性調(diào)查分析了2003—2013年間SEER數(shù)據(jù)庫收錄的2 130例乳腺黏液癌患者的生存情況。該分析包括可能影響生存和乳腺黏液癌預后的各種因素，如患者年齡、種族、婚姻狀況、腫瘤分級及其分化程度、T分期、腫瘤直徑、手術治療、放射治療、ER和PR水平。本研究結(jié)果顯示，患者年齡、婚姻狀況、腫瘤分級、分化等級、手術治療情況、T分期、放射治療和ER均與預后相關。(1)年齡：本研究中，58.5%的乳腺黏液癌患者年齡在65歲以上，說明年齡是乳腺黏液癌的風險因素。單因素COX分析顯示年齡與預后相關(P<0.01)；多變量分析顯示，相較于年輕患者，老年患者預后較差。(2)婚姻狀況:也與乳腺黏液癌患者的預后相關(P<0.01)，已婚患者的生存預后要明顯優(yōu)于未婚患者。(3)乳腺黏液癌分化程度及其T分期:關于乳腺黏液癌分化程度及其T分期對乳腺黏液癌患者生存預后的影響，腫瘤分化程度越低，T分期越高，則患者的預后越差。腫瘤分化程度是乳腺癌患者預后的獨立危險因素。本研究結(jié)果表明，腫瘤分化程度越高的患者生存時間明顯越短，因此腫瘤分化程度對癌癥患者的預后有顯著影響。(4)手術治療和放射治療情況：手術治療和放射治療能夠提高乳腺黏液癌患者的生存率，進行手術和放射治療的患者健康狀況更好，化療反應耐受性更好[15]。因此，關注癌癥患者的健康狀況并積極治療對于改善患者的生存非常重要。

在這項研究中，每個指標的不同分類均進行量化處理，包括影響預后的所有因素，并構建了一個相對準確可靠的列線圖來對乳腺黏液癌患者的生存預后進行預測及評估。經(jīng)過檢驗，本研究中得出的列線圖在建模組和驗證組中的C-index指數(shù)分別為0.789和0.813，可信度較高，同時與理論校準曲線非常接近。但本研究存在一定的不足之處：第一，化療是對乳腺黏液癌的預后有顯著影響的主要治療方法之一，但SEER數(shù)據(jù)庫暫時未開放相關患者的化療信息。第二，SEER數(shù)據(jù)庫是美國的腫瘤臨床數(shù)據(jù)庫，包括各種族的患者信息，由于亞裔華人、韓國人及其他亞洲各民族的臨床數(shù)據(jù)記錄較白種人及非裔美國人少，使得該列線圖有一定的局限性。但是能夠進行個體化、量化評估的列線圖，對于乳腺黏液癌患者的生存預后分析積極的意義。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

金哲：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；王銀銀、任芳麗：提出研究思路，資料搜集整理，論文修改，論文審核;常智杰：課題設計，論文撰寫