Weill-Marchesani like綜合征ADAMTS17基因新發(fā)突變1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李甜甜，路明，閆曉玲，蘇艷，郝美玲，夏燕婷，周劍

Weill-Marchesani綜合征(Weill-Marchesani syndrome,WMS)是一種罕見結(jié)締組織遺傳病變，20世紀(jì)30年代由Weill和Marchesani首次報(bào)道。其遺傳方式主要為常染色體顯性遺傳(包括FBN-1等基因，約占39%)以及常染色體隱性遺傳(包括LTBP、ADAMTS4、ADAMTS10等，約占45%)[1]。WMS癥狀表現(xiàn)為懸韌帶異常、球形晶體繼發(fā)進(jìn)行性近視、晶體半脫位繼發(fā)青光眼，全身表現(xiàn)多為矮壯身形、頭大頸短、指趾短粗、關(guān)節(jié)活動(dòng)度受限，或伴心臟瓣膜異常等。2009年Morales等[2]發(fā)現(xiàn)ADAMTS17發(fā)生純合突變時(shí)，患者僅表現(xiàn)出身材矮小、懸韌帶異常及晶體異位等，故稱之為Weill-Marchesani like syndrome，簡(jiǎn)稱WMS-like綜合征?，F(xiàn)報(bào)道2017年8—9月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院眼科診治WMS-like綜合征ADAMTS17基因新發(fā)突變1例，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，34歲。主因“雙眼視力進(jìn)行性下降6個(gè)月，眼壓升高10 d”以“雙眼閉角型青光眼，性質(zhì)待查”于2017年8月收入院。患者來醫(yī)院就診時(shí)雙眼視物模糊，伴眼痛、頭痛，平臥后癥狀可減輕，眼壓：右48 mmHg/左50 mmHg，訴自幼雙眼高度近視。身高155 cm，雙手指及足趾短小。家族史中父親有高度近視，姐姐無明顯異常表現(xiàn)。入院后，眼科檢查：(1)視力，雙眼指數(shù)/眼前。(2)裂隙燈下檢查，角膜透明，雙眼前房淺，周邊前房<1/4 CT(中央角膜厚度)，雙瞳孔區(qū)晶狀體膨隆透明。(3)超聲生物顯微鏡(UBM)，雙眼前房淺，晶體虹膜前移，7/8象限房角粘連關(guān)閉(圖1)。(4)眼軸，右 23.37 mm/左 23.67 mm。(5)最佳矯正視力，右眼-13.00 DS(球鏡)-1.00DC(柱鏡)×5°=0.2；左眼-14.00 DS 2.5DC×180°=0.15。(6)視野，右眼近乎全視野缺損，左眼管狀視野。(7)光學(xué)相干斷層掃描(OCT)、彩色眼底照片等提示青光眼性眼底視神經(jīng)萎縮改變。臨床初步診斷為“雙眼閉角型青光眼性質(zhì)待查，雙眼視神經(jīng)萎縮，雙眼屈光不正”，予碳酸酐酶抑制劑等抑制房水生成以降低眼壓?；颊哐蹓悍€(wěn)定后，為明確病因，散瞳后裂隙燈下觀察，可見雙眼晶體近球形，半脫位，上方邊緣可見，晶體懸韌帶松弛(圖2)?？紤]雙眼懸韌帶異常，球形晶體半脫位導(dǎo)致瞳孔阻滯引起繼發(fā)性青光眼?；颊呦群笮须p眼“晶體超聲乳化吸出+人工晶體懸吊術(shù)+房角分離術(shù)”。術(shù)后視力可恢復(fù)至右眼0.2/左眼0.4，眼壓正常。出院后予貝美前列腺素及卡替洛爾滴眼液每日2次滴雙眼控制眼壓。經(jīng)過3個(gè)月定期隨訪，眼壓控制穩(wěn)定，最佳矯正視力為右眼0.5/左眼0.6。

圖1UBM檢查示雙眼前房淺，晶體虹膜前移，7/8象限房角粘連關(guān)閉，1/8象限房角貼附性關(guān)閉，明室下窄裂隙開放

圖2裂隙燈檢查(散瞳后)示雙眼角膜透明，雙眼前房淺，周邊前房<1/4 CT，雙瞳孔區(qū)晶狀體膨隆近球形，半脫位，上方邊緣可見，晶體懸韌帶松弛

鑒于患者身材矮小、手指腳趾短粗、先天高度近視、球形晶體半脫位、懸韌帶松弛，通過文獻(xiàn)查閱，高度懷疑WMS。在征求患者及其父親同意后，對(duì)其二者血樣進(jìn)行目的基因區(qū)域捕獲測(cè)序?；驒z測(cè)結(jié)果顯示，染色體位置：Chr15-100516363-100516365，轉(zhuǎn)錄本編碼：NM_139057，核苷酸變化：c.3012_3013delAG，氨基酸變化：p.T1004fs；純合/雜合：純合，正常人頻率(-)，致病性分析呈致病性變異；遺傳方式：常染色體隱性遺傳；突變來源：父親。明確該患者為ADAMTS17(NM_139057)基因純合突變[c.3012_3013delAG(p.T1004fs)](圖3)。這種突變形式在人群中發(fā)生率極低，人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)(the human gene mutation database,HGMD)中未見報(bào)道。該患者父親相同位點(diǎn)存在雜合突變。

圖3基因檢測(cè)報(bào)告示ADAMTS17基因存在純合突變，編碼區(qū)第3012_3013位核苷酸缺失(c.3012_3013delAG)，導(dǎo)致第1004位處蘇氨酸發(fā)生移碼突變(p.T1004fs)

2 討 論

2.1 致病機(jī)制 目前文獻(xiàn)報(bào)道ADAMTS17基因突變僅可引起WMS-like綜合征[2]，由該基因突變導(dǎo)致的WMS-like綜合征在眼部主要影響晶體懸韌帶穩(wěn)定性。生理狀態(tài)下，懸韌帶是具有彈性的含原纖維蛋白的微纖絲系統(tǒng)，其功能是將晶體固定于視路中央并參與睫狀肌調(diào)節(jié)晶體形態(tài)。懸韌帶的形成過程主要是由睫狀上皮非色素細(xì)胞產(chǎn)生原纖維蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrices,ECM)中形成微纖絲，繼而嵌入晶狀體囊袋中[3]。ADAMTS17能夠促進(jìn)ECM形成，尤其是原纖維蛋白微纖絲的組裝[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，ADAMTS17蛋白主要表達(dá)在晶體上皮附近，在胚胎時(shí)期促進(jìn)原纖維蛋白FBN-2的分泌并且能夠阻止微纖絲過早完成組裝，確保懸韌帶微纖絲的穩(wěn)定性[6]。當(dāng)ADAMTS17發(fā)生突變時(shí)，懸韌帶發(fā)育出現(xiàn)缺陷，其穩(wěn)定性變差，導(dǎo)致晶體異位，引起瞳孔阻滯，繼發(fā)青光眼；同時(shí)，睫狀體無法通過其調(diào)節(jié)晶體形態(tài)，導(dǎo)致晶體膨隆，繼而出現(xiàn)高度近視。

2.2 臨床診斷及鑒別診斷

2.2.1 臨床診斷：WMS通常以眼部癥狀為主要就診原因，表現(xiàn)為球形晶體繼發(fā)高度近視，一般≥16.00 DS，但眼底呈非高度近視型；晶體半脫位多向下方移位，散瞳后可見缺失或松弛的懸韌帶；繼發(fā)性青光眼等。全身表現(xiàn)多為身材矮小、指趾短粗、關(guān)節(jié)僵硬，或伴心瓣膜發(fā)育異常等，但患者智力多正常。而WMS-like綜合征相較于WMS，僅表現(xiàn)為眼部異常及身材矮小，不具備關(guān)節(jié)及心血管病變等。近年來，有報(bào)道表明在ADAMTS17突變患者中也存在指趾短粗表現(xiàn)[5]，從而與WMS綜合征共同構(gòu)成了WMS譜系。臨床診斷主要依據(jù)臨床癥狀、體征，但進(jìn)一步明確診斷需進(jìn)行基因檢測(cè)。

2.2.2 鑒別診斷：臨床表現(xiàn)為WMS或WMS-like綜合征的患者，應(yīng)首先與Marfan綜合征(MFS)相鑒別。MFS為常染色體顯性遺傳，常見的突變基因有FBN-1、TGFBR-2等[1]。二者共同特點(diǎn)是球形晶體及晶體異位，還可出現(xiàn)高度近視、繼發(fā)青光眼、視網(wǎng)膜剝離等眼部異常。而MFS與WMS相反的是患者常表現(xiàn)為身體瘦高、蜘蛛腳樣指(趾)，關(guān)節(jié)活動(dòng)度超出正常范圍，同時(shí)可伴有胸壁脊柱發(fā)育異常及心血管瓣膜異常[7]。該病與WMS同為基因突變導(dǎo)致胚胎時(shí)期中胚層營(yíng)養(yǎng)不良出現(xiàn)的遺傳性疾病，有人認(rèn)為WMS是中胚層營(yíng)養(yǎng)不良性過度增殖，而MFS則為中胚層營(yíng)養(yǎng)不良性發(fā)育低下。

其次，因WMS首診多為眼部發(fā)病，尤以青光眼多見，故還應(yīng)與原發(fā)閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma,PACG)相鑒別。PACG主要由于周邊虹膜堵塞小梁網(wǎng)，或與小梁網(wǎng)產(chǎn)生永久粘連，使房水外流受阻，引起眼壓升高。PACG急性發(fā)作時(shí)，眼壓急劇升高，常伴有明顯眼痛、視力下降、同側(cè)偏頭痛、惡心、嘔吐等癥狀。應(yīng)用縮瞳劑可使關(guān)閉的房角開放，降低眼壓[8-9]。而WMS中，因球形晶體導(dǎo)致的瞳孔阻滯，應(yīng)用縮瞳劑會(huì)出現(xiàn)眼壓升高，而使用散瞳劑則使眼壓下降，因此有“反常性青光眼”之稱。

2.3 治療措施 對(duì)于WMS-like綜合征的眼部合并癥患者，目前多針對(duì)球形晶體異位繼發(fā)青光眼進(jìn)行對(duì)癥治療。因縮瞳劑并不能解除瞳孔阻滯，且睫狀肌麻痹又可加重晶體脫位，因此單純抗青光眼治療可選用抑制房水生成的藥物降眼壓，或行激光虹膜周邊切除術(shù)及小梁切除術(shù)等[10-11]。但上述方法均不能有效防止因病情進(jìn)展造成的視神經(jīng)損傷。為控制眼內(nèi)壓、保護(hù)殘存視力，大部分患者在抗青光眼治療的同時(shí)，需行進(jìn)一步的晶體手術(shù)。目前，超聲乳化晶狀體吸出+前部玻璃體切除+人工晶體懸吊為常用手術(shù)方案[11-14]。其中，對(duì)球形晶狀體半脫位或合并玻璃體脫出的患者，術(shù)中可使用囊袋張力環(huán)以維持晶體囊袋輪廓，穩(wěn)定玻璃體前膜[15]。晚期合并房角廣泛粘連者可行房角分離術(shù)[9]，其可以有效降低眼內(nèi)壓，部分逆轉(zhuǎn)視神經(jīng)損傷。術(shù)后大部分患者的眼壓控制良好，少量文獻(xiàn)報(bào)道超聲乳化晶狀體吸出+前部玻璃體切除術(shù)后可出現(xiàn)低眼壓及脈絡(luò)膜脫離等[16-17]，暫無嚴(yán)重的并發(fā)癥出現(xiàn)。

綜上，WMS及WMS-like綜合征是較罕見的遺傳疾病，常以球形晶體異位繼發(fā)青光眼為首診癥狀。臨床工作者對(duì)其認(rèn)識(shí)尚有不足，易誤診誤治，延誤患者病情。若臨床癥狀及相關(guān)眼科檢查排除原發(fā)性青光眼，但引起青光眼病因診斷不清時(shí)，需結(jié)合患者全身表現(xiàn)排查WMS及WMS-like綜合征，并盡早對(duì)癥治療，避免患者視功能的進(jìn)一步損害。此外，目前國(guó)內(nèi)診斷WMS及WMS-like綜合征主要憑借臨床診斷，相關(guān)基因突變檢測(cè)的報(bào)道較少。而該患者ADAMTS17基因突變位點(diǎn)在HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)中尚未記錄，且短指(趾)等癥狀與WMS有所重疊，這對(duì)于ADAMTS17基因突變引起WMS及WMS-like綜合征的機(jī)制研究提供了一定的參考。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

李甜甜：總結(jié)病例內(nèi)容，檢索文獻(xiàn)，論文撰寫；路明、蘇艷：病例內(nèi)容審核，論文修改；閆曉玲、郝美玲、夏燕婷：進(jìn)行眼科檢查及分析，檢索文獻(xiàn)，論文修改；周劍：論文最終審核