超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效及對患者免疫功能與預(yù)后的影響

帕哈爾丁·白克熱，阿不拉江·阿不都克力木，王海林，黃伍奎，依馬木買買提江·阿布拉

肝癌是由肝內(nèi)膽管細(xì)胞或者肝細(xì)胞發(fā)生癌變所形成的，是臨床最為常見的惡性腫瘤之一[1]。近年來隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，對肝癌的認(rèn)識也不斷加深，認(rèn)為其發(fā)病與遺傳易感性、煙酒、飲水污染、黃曲霉毒素及丙型、乙型病毒性肝炎等因素關(guān)系密切[2]。調(diào)查顯示，目前肝癌已經(jīng)成為繼食管癌、胃癌之后的第三大消化系統(tǒng)惡性腫瘤，病死率和發(fā)病率均相對較高，并每年以70萬左右的發(fā)病人數(shù)逐漸遞增，而我國肝癌死亡人數(shù)占全球肝癌死亡人數(shù)的50%，嚴(yán)重危及患者的生命健康[3]。目前臨床上治療肝癌的首選方法是肝移植及肝切除，但是由于肝癌早期發(fā)病較為隱匿，腫瘤發(fā)生早期呈現(xiàn)轉(zhuǎn)移、播散以及多中心的特點(diǎn)，同時(shí)伴隨有不同程度的肝臟儲備功能不足以及肝硬化等，增加了手術(shù)難度，患者根治性切除手術(shù)的成功率僅為30%[4]。而射頻消融術(shù)由于具有廉價(jià)、安全、可靠以及微創(chuàng)等技術(shù)優(yōu)勢，逐漸被應(yīng)用于肝癌的治療，且有研究顯示，射頻消融術(shù)可以一定程度改善患者的免疫功能，抑制腫瘤生長[5]。本研究探討超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效及對患者免疫功能與預(yù)后的影響，為臨床治療提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年6月—2017年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院收治的原發(fā)性肝癌患者90例作為研究對象，按照治療方式不同分為觀察組和對照組，各45例。2組患者性別、年齡、腫瘤直徑以及肝癌Child-Pugh分級等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2001年版《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)證實(shí)為原發(fā)性肝癌；(2)臨床資料完整者；(3)患者及家屬同意并積極配合本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并淋巴結(jié)以及肝外臟器轉(zhuǎn)移、下腔靜脈癌栓以及門靜脈主干癌栓者；(2)合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)異常以及感染者；(3)因酒精性、藥物性、自身免疫性肝病及脂肪肝等所致的癌變；(4)合并其他相關(guān)肝炎病毒感染者；(5)依從性差，中途退出者。

1.3 治療方法 對照組給予經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)治療，首先對其肝左右動(dòng)脈、肝固有動(dòng)脈及肝總動(dòng)脈進(jìn)行造影，對腫瘤的供血?jiǎng)用}進(jìn)行確定。之后將栓塞劑(超液態(tài)碘化油)和化療藥物(500 mg/m2的5-FU及130 mg/m2的奧沙利鉑)向腫瘤的供血?jiǎng)用}進(jìn)行輸注。治療間隔為1個(gè)月，治療周期為3次。觀察組患者給予超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)治療，對穿刺點(diǎn)局部直至肝包膜進(jìn)行逐層麻醉，然后通過超聲引導(dǎo)，對原發(fā)性肝癌的病灶位置進(jìn)行精確定位，選擇合適的進(jìn)針點(diǎn)。之后根據(jù)腫瘤的形態(tài)、位置、直徑大小等指標(biāo)進(jìn)行射頻消融術(shù)相關(guān)參數(shù)的調(diào)整，最后設(shè)定治療程序。在超聲的精確引導(dǎo)下，通過重疊、交叉以及多點(diǎn)的消融方法，在原發(fā)性肝癌病灶處刺入射頻針，對腫瘤病灶以及周圍1.0 cm左右的肝組織進(jìn)行殺滅摧毀。超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)均治療1次。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 分別于患者治療前、治療周期后1個(gè)月，抽取其清晨08：00空腹靜脈血5 ml，通過離心機(jī)[Ortho BioVue型，強(qiáng)生(上海)醫(yī)療器材有限公司]在4℃、3 000 r/min條件下，離心10 min，分離取血清，冰箱-75℃條件下保存，待測。(1)肝功能指標(biāo)測定：采用全自動(dòng)生化分析儀(AU5800型，美國貝克曼庫爾特公司)對血清總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平進(jìn)行測定。(2)血清T淋巴細(xì)胞亞群水平測定：采用流式細(xì)胞儀(CytoFLEX型，美國貝克曼庫爾特公司)對血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平進(jìn)行測定。(3)血清免疫球蛋白水平測定：采用全自動(dòng)免疫分析儀(cobas 8000 e 801型，羅氏診斷產(chǎn)品有限公司)對免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)水平進(jìn)行測定。(4)甲胎蛋白(AFP)水平測定：采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)對AFP水平進(jìn)行測定。

表1 2組患者一般資料比較

1.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)近期療效：參考WHO指定的實(shí)體瘤相關(guān)療效評定標(biāo)準(zhǔn)[7]，具體如下：經(jīng)MR或CT檢查結(jié)果，與治療前相比，腫瘤完全消失者，為完全緩解(CR)；與治療前相比，與腫瘤縮小>50%，但仍然存在者，為部分緩解(PR)；與治療前相比，腫瘤縮小25%～50%者，為穩(wěn)定(SD)；與治療前相比，腫瘤增大≥25%者，為進(jìn)展(PD)；總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。(2)遠(yuǎn)期療效：隨訪1年，根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)制定的標(biāo)準(zhǔn)[8]對患者遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行測定，局部控制，經(jīng)MR或CT檢查顯示，腫瘤縮小或腫塊無增大并維持在6 cm；無進(jìn)展生存時(shí)間，從治療到患者出現(xiàn)腫瘤繼發(fā)性生長的時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為86.67%，明顯高于對照組的62.22%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

2.2 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化比較 與治療前相比，2組患者治療后的血清TBil、DBil、ALT及AST水平均明顯降低(P<0.01)，且觀察組患者上述指標(biāo)降低較對照組更明顯(P<0.01)，見表3。

2.3 2組患者治療前后血清T淋巴細(xì)胞亞群水平變化比較 與治療前相比，2組患者治療后血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均明顯升高，CD8+均明顯降低(P<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)升高/降低優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表4。

2.4 2組患者治療前后血清免疫球蛋白水平以及AFP水平變化比較 與治療前相比，2組患者治療后的血清IgA、IgG及IgM水平均明顯升高，AFP水平明顯降低(P<0.01)，且觀察組患者上述指標(biāo)升高/降低優(yōu)于對照組(P<0.01)，見表5。

2.5 遠(yuǎn)期生存期比較 隨訪1年，觀察組患者的局部控制率為75.56%(34/45)，明顯高于對照組的45.89%(22/45)；觀察組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間為(12.49±5.23)月，明顯高于對照組的(8.46±4.52)月(P<0.05),見圖1。

3 討 論

原發(fā)性肝癌是臨床上最為常見的惡性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫功能失調(diào)關(guān)系密切，肝癌患者正常免疫功能受到破壞，免疫功能相對較為低下[9]。治療肝癌的常用方式有化療、放療及手術(shù)治療等，其雖然可以對腫瘤負(fù)荷進(jìn)行有效的解除或者減輕，但是對體內(nèi)的腫瘤病灶無法完全消除，臨床效果欠佳[10]。隨著肝癌治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)逐漸成為原發(fā)性肝癌治療的非手術(shù)療法，其可以將藥物有選擇性地注射在肝動(dòng)脈內(nèi)，而肝癌組織細(xì)胞血供又較為豐富，可以對其進(jìn)行大面積殺傷，進(jìn)而延緩因血管浸潤誘發(fā)的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移以及腫瘤惡化[11]。而超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)是一種治療肝癌的微創(chuàng)手術(shù)，可以在超聲的引導(dǎo)下將電極針精確地插入腫瘤病灶部位，之后通過高射頻波使腫瘤組織細(xì)胞迅速達(dá)到高溫狀態(tài)，致使腫瘤細(xì)胞發(fā)生死亡，另外其還在癌旁組織形成一層保護(hù)帶，對正常組織損傷相對較小[12]。目前，臨床上對于肝癌治療方式具有多種選擇，而超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)也不是治療腫瘤直徑處于3～5 cm患者的惟一選擇[13]。故進(jìn)行本研究，為原發(fā)性肝癌的臨床治療提供參考。

表2 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

表3 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化比較

表4 2組患者治療前后血清T淋巴細(xì)胞亞群水平變化比較

表5 2組患者治療前后血清免疫球蛋白水平以及AFP水平變化比較

圖1 2組患者生存曲線

肝功能指標(biāo)TBil、DBil、ALT及AST可以對肝癌患者肝臟損傷程度進(jìn)行有效地反映，其水平與肝臟功能損傷呈現(xiàn)一定的相關(guān)性[14]。而本研究觀察組患者肝功能指標(biāo)改善較對照組更為顯著，表明超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)對患者肝臟的損傷相對較小，對肝臟具有保護(hù)作用。機(jī)體免疫系統(tǒng)中重要的抗腫瘤免疫為細(xì)胞免疫，其中CD4+可以通過釋放相應(yīng)的細(xì)胞因子，從而對NK細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞進(jìn)行激活，起到抗腫瘤免疫效果。CD3+是成熟T淋巴細(xì)胞表面的一種膜分子，可以對外周血T淋巴細(xì)胞總數(shù)進(jìn)行有效反映。CD8+可以通過細(xì)胞凋亡和細(xì)胞裂解直接殺死腫瘤細(xì)胞，CD4+/CD8+對機(jī)體免疫功能維持和細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)起著重要的作用[15-16]。研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后免疫功能改善更為顯著，這可能是由于經(jīng)超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)可以對瘤荷有效地消除，解除機(jī)體免疫狀態(tài)的抑制；本研究中觀察組患者治療后血清IgA、IgG以及IgM水平明顯升高，提示射頻消融術(shù)可以提高患者的免疫抵抗力；射頻消融也是一種熱療方式，可以改變腫瘤抗原或暴露細(xì)胞表面抗原決定簇，進(jìn)而使腫瘤的抗原性增強(qiáng)；射頻消融術(shù)可以促使機(jī)體產(chǎn)生諸如HSP70等熱休克蛋白，進(jìn)而對機(jī)體細(xì)胞免疫進(jìn)行有效激發(fā)[17]。本研究中經(jīng)超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)治療的患者，其腫瘤局部控制率及無腫瘤進(jìn)展生存時(shí)間均相對較高，這可能是由于射頻消融術(shù)治療在電極作用的前提下，還具有一定的電磁效應(yīng)，可發(fā)揮光化學(xué)效應(yīng)、壓強(qiáng)效應(yīng)及其他熱效應(yīng)，外加超聲引導(dǎo)的精準(zhǔn)定位，殺傷腫瘤瘤體的效果相對較強(qiáng)；患者在接受治療時(shí)，可以根據(jù)反饋的影像學(xué)數(shù)據(jù)調(diào)整射頻參數(shù)；對肝癌細(xì)胞周邊正常組織影響較小，減少不良反應(yīng)發(fā)生，對肝功能損傷較小[18-19]。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)治療原發(fā)性肝癌，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，減少肝功能損傷，提高腫瘤局部控制率以及無進(jìn)展生存時(shí)間，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

帕哈爾丁·白克熱：撰寫論文，整理資料，分析資料；依馬木買買提江·阿布拉：修改總指導(dǎo)；阿布拉江·阿不都克力木：收集整理資料，分析數(shù)據(jù)，圖片設(shè)計(jì)；黃伍奎：收集整理資料，搜集參考文獻(xiàn)；王海林：收集資料