類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者風(fēng)濕病家族史特征及臨床意義

張曉英，靳家揚(yáng)，何 菁，甘雨舟，陳家麗，趙曉珍，劉佳佳，尤旭杰，李 雪，郭建萍，李小峰，李 靜，李 茹△，栗占國△

(1．北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕病機(jī)制及免疫診斷北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(BZ0135)，北京 100044；2．山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，太原 030001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是以滑膜炎和進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞為特征的全身性自身免疫病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘疾和生活質(zhì)量下降，預(yù)期壽命縮短3～10年，給社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。目前普遍認(rèn)為，RA是由遺傳和環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互作用導(dǎo)致的自身免疫病[2-4]。從20世紀(jì)50年代開始，以雙胞胎、一級親屬、多病患家系等為研究對象的研究提示，RA的遺傳度估計(jì)為20%～60%[5-6]。家族聚集性成為RA的強(qiáng)危險(xiǎn)因素之一[7]，家族聚集性是由家族內(nèi)共有的遺傳和環(huán)境因素引起的，而家族史代表了遺傳和部分環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。家族患病風(fēng)險(xiǎn)可以用來評估RA的遺傳性，這對于RA遺傳病因?qū)W研究至關(guān)重要，但家族史的潛在臨床用途仍不清楚，本研究采用現(xiàn)場問卷調(diào)查的研究方法，通過分析風(fēng)濕病家族史分布特征及其與RA疾病臨床特征及環(huán)境因素的相關(guān)性，探討家族史在RA發(fā)病中的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

對2015年12月至2016年8月就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院的RA患者進(jìn)行連續(xù)問卷調(diào)查，診斷符合1987年修訂的美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology, ACR)RA分類標(biāo)準(zhǔn)或2010年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR)的RA分類標(biāo)準(zhǔn)。家庭中有多位RA患者僅以首位就診者作為研究對象，其他成員列為親屬。本研究經(jīng)北京大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，批件號：[2012]院倫審臨醫(yī)字第(12)號。研究共納入患者890例，其中87例因數(shù)據(jù)不全予以排除，803例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(90.2%，803/890)。

1.2 調(diào)查方法

經(jīng)患者知情同意后，由經(jīng)過培訓(xùn)的風(fēng)濕免疫科醫(yī)生指導(dǎo)患者完成現(xiàn)場調(diào)查問卷并查閱病歷。

1.3 調(diào)查內(nèi)容

調(diào)查內(nèi)容包括：(1)性別、年齡、民族、身高、體重、吸煙和飲酒史；(2)風(fēng)濕病家族史(一級親屬和二級親屬)，包括RA、脊柱關(guān)節(jié)炎(spondyloarthritis, SpA)、干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome, SS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)；(3)發(fā)病年齡、病程、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)畸形數(shù)、疼痛和疾病總體評價(jià)視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)、多維健康評估問卷(multi-dimensional health assessment questionnaire, MDHAQ)等；(4)記錄紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide, CCP)抗體；(5)對每例患者計(jì)算疾病活動度評分(disease activity score in 28 joints, DAS 28)：DAS28-ESR和DAS28-CRP。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 RA患者風(fēng)濕病家族史分布特征

803例RA患者中，男性179例，女性624例，男女比為1 ∶3.5；年齡為(55.53±13.52)歲，發(fā)病年齡為(45.09±14.50)歲。漢族占 95.72%，少數(shù)民族占 4.28%(表1)。有風(fēng)濕病家族史的患者123例(15.32%)， 其中一級親屬患病91例(73.98%)，二級親屬患病22例(17.89%)， 一級+二級親屬均患病10例(8.13%,表1)。家族成員疾病種類以RA為主(70.73%)，其他風(fēng)濕性疾病占 21.95%， 其中：SpA占8.94%、SS占6.51%、SLE占5.69%、SSc占0.81%，RA合并其他風(fēng)濕性疾病 7.32%。就家族史疾病種類而言，RA患者親屬所患風(fēng)濕性疾病在一級親屬中分別為RA 70例(76.92%)、SpA 6例(6.59%)、SLE 5例(5.49%)、SS 5例(5.49%)、SSc 1例(1.10%)、RA合并其他風(fēng)濕病4例(4.40%)，二級親屬中分別為RA 15例(68.18%)、SpA 4例(18.18%)、SLE 1例(4.55%)、SS 2例(9.09%)，一級+二級親屬中分別為RA 2例(20.00%)、SpA 1例(10.00%)、SLE 1例(10.00%)、SS 1例(10.00%)、RA合并其他風(fēng)濕病5例(50%)。在各單病種中，均為一級親屬多于二級親屬，RA合并其他風(fēng)濕病分布于一級親屬和一級+二級親屬中，二級親屬中所患病種最少。在一級和二級親屬中均是RA居多，其次SpA，而在一級+二級親屬中，則以RA合并其他風(fēng)濕病最多，達(dá)到50%，其次是RA(表2)。

2.2 風(fēng)濕病家族史與RA環(huán)境因素的相關(guān)性

為評估環(huán)境因素對RA家族史的影響，本研究對RA患者的吸煙史、飲酒史和體重指數(shù)(body mass index, BMI)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，有無風(fēng)濕病家族史的RA患者在吸煙史、飲酒史和BMI方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示風(fēng)濕病家族史與三者無顯著相關(guān)性(表1)。

2.3 有無風(fēng)濕病家族史RA患者臨床特征的比較

本研究結(jié)果顯示，有風(fēng)濕病家族史RA患者發(fā)病年齡比無家族史患者發(fā)病年齡提前6.04年，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(39.97±13.68vs. 46.01±14.46，P< 0.01)。此外，有風(fēng)濕病家族史患者RF陽性率明顯高于無家族史患者(78.48%vs. 66.67%，P< 0.05)。有無家族史RA患者在性別、病程、關(guān)節(jié)癥狀和抗CCP抗體等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，VAS、MDHAQ、ESR、CRP、DAS28-ESR和DAS28-CRP等病情活動度及功能指標(biāo)方面差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.4 風(fēng)濕病家族史對RA發(fā)病年齡的廣義線性模型分析及交互作用分析

單因素分析結(jié)果顯示，有風(fēng)濕病家族史RA患者較無家族史患者發(fā)病年齡提前6.04年，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(β=-6.04；95%CI：-8.79, -3.28；P< 0.01)。在校正性別、民族、BMI、吸煙史、飲酒史、抗CCP抗體及RF后，發(fā)病年齡提前4.54年，仍明顯早于家族史陰性患者(β=-4.54；95%CI：-8.70, -0.38；P< 0.05，表3)。

表1 RA患者一般情況及臨床特征(n=803)Table 1 Clinical and demographic features of all participants (n=803)

RA, rheumatoid arthritis; MDHAQ, multi-dimensional health assessment questionnaire; VAS, visual analogue scale; TJC, tender joint count; SJC, swollen joint count; DJC, deformity joint count; BMI, body mass index; CRP, C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; DAS28, disease activity score in 28 joints; CCP, cyclic citrullinated peptide; RF, rheumatoid factor.

表2 RA患者風(fēng)濕病家族史分布特征(n=123)Table 2 Characteristics of family history of rheumatic diseases in RA patients (n=123)

RA, rheumatoid arthritis;SpA, spondyloarthritis; SS, Sj?gren’s syndrome; SLE, systemic lupus erythematosus; SSc, systemic sclerosis; Others, Sj?gren’s syndrome, systemic lupus erythematosus, spondyloarthritis and systemic sclerosis.

表3 應(yīng)用廣義線性回歸模型分析家族史對RA患者發(fā)病年齡的影響Table 3 The effect of family history on age at onset in RA patients

Adjusted model, adjusted by gender, body mass index, smoking and alcohol drinking, anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor level.

分別按性別、民族、吸煙史、飲酒史、BMI、RF及抗CCP抗體分層，分析風(fēng)濕病家族史對RA發(fā)病年齡的影響，結(jié)果顯示家族史在每個(gè)因素分層分析中均對發(fā)病年齡有影響。在吸煙RA患者中，有家族史比無家族史者發(fā)病年齡提前10.02年，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(β=-10.02；95%CI：-17.60, -2.43；P=0.01)；而在不吸煙RA患者中，有家族史比無家族史者發(fā)病年齡提前3.27年，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(β=-3.27；95%CI：-8.37, 1.82；P=0.21)。進(jìn)一步研究家族史與性別、吸煙史、飲酒史、BMI、RF、抗CCP抗體對RA發(fā)病年齡的交互作用，提示吸煙與家族史對發(fā)病年齡的影響有交互作用趨勢(P= 0.09，表4)。

表4 RA發(fā)病年齡的危險(xiǎn)因素分層及與家族史交互作用分析Table 4 Stratification analysis of risk factors for age at onset of RA and interaction with family history

RA, rheumatoid arthritis;CI, confidence interval; BMI, body mass index; RF, rheumatoid factor; CCP, cyclic citrullinated peptide.

3 討論

本研究采用現(xiàn)場調(diào)查問卷的研究方法，分析了RA患者中常見的風(fēng)濕病家族史與臨床特征、病情活動度、血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性及其與吸煙、飲酒等環(huán)境因素之間的交互作用，以進(jìn)一步明確風(fēng)濕病家族史在RA發(fā)病中的意義。

RA具有家族聚集性，其家族史是RA發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一。RA的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率比(standar-dized incidence ratio, SIR)在患者子女中為3.02，在兄弟姐妹中為4.64，在雙胞胎中為6.48，在多重病患家庭中為9.31[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，803例RA患者中有家族史患者占 15.32%，其中一級親屬為73.98%，二級親屬為17.89%，一級+二級親屬為8.13%而且各單病種中都是一級親屬例數(shù)明顯多于二級親屬，提示與家族史相關(guān)的RA患病風(fēng)險(xiǎn)隨著親屬距離的增加而減少，進(jìn)一步證實(shí)家族風(fēng)險(xiǎn)可以用來評估RA患病風(fēng)險(xiǎn)和遺傳性。本研究還發(fā)現(xiàn)家族成員所患疾病種類除RA外，還有SpA、SLE、SS、SSc等風(fēng)濕性疾病。RA與其他風(fēng)濕性疾病重疊或合并的報(bào)道并不少見，同一家族中不同成員患有不同風(fēng)濕性疾病亦非罕見，均提示RA家族性風(fēng)險(xiǎn)還與其他自身免疫病顯著相關(guān)，多重病患家庭更傾向于患有多種風(fēng)濕病。全基因組關(guān)聯(lián)分析已證實(shí)RA與多種其他自身免疫病共享人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)等易感基因[9]，表明RA與其他自身免疫病可能存在共同的病因?qū)W及機(jī)制。

眾所周知，遺傳因素在RA家族聚集性中有重要作用，同時(shí)有大量研究表明，各種非遺傳因素與家族聚集性的發(fā)生無關(guān)[10-12]。本研究中，分析有無家族史RA患者在吸煙史、飲酒史、BMI方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與其他研究者的報(bào)道一致[12]。雖然RA以女性多發(fā)，但本研究結(jié)果顯示，RA的家族風(fēng)險(xiǎn)在性別上并沒有差異，在一項(xiàng)基于瑞典總?cè)丝诘某彩讲±龑φ昭芯恐幸嗟贸鐾瑯拥慕Y(jié)果[13]。

多項(xiàng)東亞人群的研究顯示，HLA-DRB1*0101、*0405、*0901、*1001陽性均與發(fā)病年齡有相關(guān)性，攜帶DRB1*0405或DRB1*0901等位基因的患者，平均發(fā)病年齡分別提前4年或3年[14-15]。一項(xiàng)通過建立加權(quán)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分(genetic risk score, GRS)并分組分析的研究，發(fā)現(xiàn)RA發(fā)病年齡提前與GRS的增加有關(guān)，表明早發(fā)型RA患者比晚發(fā)型可能具有更高的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素“負(fù)荷”[16]。已有報(bào)道共享表位等位基因和吸煙在抗CCP抗體陽性RA患者發(fā)病中具有相互作用。有研究顯示，在抗CCP抗體陰性RA患者中，HLA-DRB1 * 0405-* 0901雜合子與吸煙存在顯著協(xié)同效應(yīng)，提示家族史與吸煙在RA發(fā)病中具有協(xié)同作用，而這一協(xié)同作用與抗CCP抗體的產(chǎn)生無關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，家族史陽性比陰性患者平均早發(fā)病6.04年，在校正吸煙史、飲酒史、IBM、RF、抗CCP抗體等因素后，仍早發(fā)病4.54 年，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步危險(xiǎn)因素分層分析，發(fā)現(xiàn)吸煙且家族史陽性的RA患者發(fā)病年齡顯著提前10.02年，雖然交互作用分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可能與樣本量較少有關(guān)，還需擴(kuò)大樣本進(jìn)行隊(duì)列研究進(jìn)一步明確兩者的交互作用，這些研究結(jié)果證實(shí)了RA發(fā)病中遺傳與環(huán)境因素，尤其是吸煙，有協(xié)同作用。

早期研究認(rèn)為，有家族史的RA患者中疾病活動性和骨侵蝕風(fēng)險(xiǎn)增加，而近期大多數(shù)研究提示，除發(fā)病年齡提前外，其他臨床特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，有無家族史患者在發(fā)病年齡上有明顯差異，但在其他臨床特征、病情活動指標(biāo)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[17]。關(guān)于血清學(xué)指標(biāo)與家族聚集性的關(guān)系，既往的研究結(jié)論不一，有報(bào)道提示有家族史的RA患者血清學(xué)陽性率更高，也有報(bào)道顯示有無家族史RA患者血清學(xué)陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18-19]。本研究中，家族史陽性RA患者具有更高的RF陽性率，而未發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體與家族史之間的顯著相關(guān)性，這可能與不同研究選取的研究人群、實(shí)驗(yàn)方法及樣本量等不同有關(guān)。血清學(xué)與家族聚集性之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究明確。

本研究存在不足之處，如家族史皆由患者及其家屬自述，盡管已結(jié)合病歷記錄并通過電話隨訪與患者多次核對，但仍有可能產(chǎn)生回憶偏倚和自我報(bào)告的不準(zhǔn)確性。另外，下一步需要進(jìn)行大樣本多中心的病例對照研究，并對易感基因進(jìn)行檢測，以進(jìn)一步明確家族史在RA發(fā)病中的意義。

綜上所述，家族史是RA發(fā)病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，家族史陽性RA患者可能發(fā)病年齡提前，家族史與吸煙之間可能存在協(xié)同作用，共同參與RA發(fā)病。