基于數(shù)據(jù)挖掘分析方文巖治療乳腺癌用藥組方規(guī)律*

蔣榮飛，楊志華，劉 琰，段振東，楊佩穎，方文巖

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381）

方文巖，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。全國第三批優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，第六批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)老師，師承全國名老中醫(yī)黃文政教授、陳寶貴教授、國醫(yī)名師國家癌癥中心首席專家樸炳奎教授，從事中醫(yī)腫瘤臨床和中西醫(yī)結(jié)合臨床工作30多年，對中晚期腫瘤以及腫瘤術(shù)后和放化療后的中醫(yī)藥治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

乳腺癌歸屬中醫(yī)“乳巖”范疇，屬于中醫(yī)外科4大絕癥之一，上可追溯到《靈樞》，宋代始將稱其“乳巖”，病名首見于《婦人大全良方》[1]，明清時期中醫(yī)外科已廣泛采用“乳巖”這一病名，其特點(diǎn)是乳房腫塊質(zhì)地堅(jiān)硬，凹凸不平，邊界不清，推之不移，按之不痛，或乳頭溢血，晚期潰爛，凸如泛蓮或菜花[2]。在2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)中，對185個國家36種癌癥的發(fā)病率和死亡率進(jìn)行分析，在女性中，乳腺癌是發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，并且在總排名中位居第2位[3]。乳腺癌的西醫(yī)治療方法主包括手術(shù)切除、化療、放療、內(nèi)分泌治療以及分子靶向治療，多數(shù)患者在受益的同時也出現(xiàn)許多并發(fā)癥，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療并發(fā)癥上，往往效果欠佳；中醫(yī)藥治療在提高乳腺癌患者生存率和改善生活質(zhì)量方面顯示出很好的臨床療效，筆者通過收集和整理方師中藥治療乳腺癌的門診處方，中醫(yī)運(yùn)用傳承輔助平臺系統(tǒng)，挖掘其治療乳腺癌的組方規(guī)律和用藥特點(diǎn)，以總結(jié)方老師治療乳腺癌的用藥經(jīng)驗(yàn)，為中醫(yī)臨床治療乳腺癌提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源 收集天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年3月至2019年3月方師治療女性乳腺癌的184例，收集其門診處方（僅收集首診處方）184首，自患者初診開始持續(xù)跟蹤記錄其至少1個月，經(jīng)中藥治療后患者癥狀明顯改善者165例，癥狀稍有明顯改善者19例。184例患者中Ⅰ～Ⅱ期患者110例，Ⅲ～Ⅳ期患者74例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)明確診斷為乳腺癌，按照AJCC第8版乳腺癌TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分期評估[4]；（2）門診首次就診處方；（3）連續(xù)服用中藥≥1月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）門診病歷信息不全者；（2）癥狀無明顯改善者。

1.3 中藥名稱規(guī)范 參照新世紀(jì)（第2版）全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》進(jìn)行規(guī)范，如北柴胡錄為柴胡，清半夏、法半夏錄為半夏，煅龍骨、生龍骨錄為龍骨等[5]。

1.4 數(shù)據(jù)分析軟件 由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺軟件（2.5版）。

1.5 數(shù)據(jù)錄入 將納入的184首門診處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，在完成錄入后，再由雙人對每個處方進(jìn)行逐個審查。

1.6 數(shù)據(jù)分析 通過中醫(yī)傳承輔助平臺，對數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物頻次、四氣五味、性味歸經(jīng)、常用藥對、關(guān)聯(lián)系數(shù)、核心組合、新處方分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 共納入門診處方184首，使用中藥共200味。使用頻次≥35的藥物有32味，排在前 5味的藥物分別是柴胡（134）、半夏（118）、牡蠣（117）、黃芪（115）、當(dāng)歸（103）。見表 1。

表1 治療乳腺癌藥用頻次≥35的中藥

2.2 性味歸經(jīng)分析 對200味中藥性味歸經(jīng)進(jìn)行分析，見表 2、表 3。

表2 治療乳腺癌四氣五味頻次分布

表3 治療乳腺癌的歸經(jīng)頻次分布

表4 處方中使用頻次≥60的藥物組合

表5 處方中使用頻次≥50的藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.97）

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析 根據(jù)中藥處方的數(shù)目并結(jié)合中藥數(shù)量及藥物組合頻次，將支持度設(shè)置為50，置信度設(shè)置為0.97，點(diǎn)擊中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)的“藥物模式”得到藥物組合109個（表中只選取前60個藥物組合），包含13味中藥，見表4。點(diǎn)擊中醫(yī)傳承輔助平臺“規(guī)則分析”，得到條藥物組合規(guī)則，“關(guān)聯(lián)規(guī)則”的含義為：當(dāng)藥物出現(xiàn)“—＞”時，左側(cè)藥物出現(xiàn)時，右側(cè)藥物出現(xiàn)的概率，見表5。點(diǎn)擊“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，得到13味中藥之間的網(wǎng)絡(luò)展示圖。見圖1。

2.4 基于熵層次聚類法的組方規(guī)律分析 點(diǎn)擊中醫(yī)傳承輔助平臺的“新方分析”，將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，進(jìn)行聚類分析，最終演化得到16個核心組合，見表6。在上述基礎(chǔ)上進(jìn)一步聚類，生成新處方8個，見表7。新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖，見圖2。

表6 新方聚類的核心組合

圖1 治療乳腺癌的13味藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

表7 基于熵層次聚類的治療乳腺癌的新處方

圖2 治療乳腺癌新方的藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

3 討論

經(jīng)絡(luò)學(xué)理論講，乳房屬足陽明胃經(jīng)，乳頭為足厥陰肝經(jīng)所司，脾胃互為表里，脾胃傷則運(yùn)化失常而內(nèi)生痰濁，肝傷則疏泄失常而氣機(jī)不利，無形之氣與有形之痰濁互凝，經(jīng)絡(luò)澀滯，久結(jié)乳中而成病。葉天士提出“女子以肝為先天”，強(qiáng)調(diào)了肝在女子疾病防治中的重要性?！锻饪茦幸诽岢觯骸皨D人胎產(chǎn)憂郁傷于肝脾?！标悓?shí)功認(rèn)為“憂郁傷肝，思慮傷脾，積想有心，所愿不得志，致經(jīng)絡(luò)疲憊，聚結(jié)成核?！泵髑迤渌t(yī)家普遍認(rèn)為女子乳巖之病機(jī)與肝脾有關(guān)[6]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，抑郁、焦慮等負(fù)性情緒失常與女性乳腺癌的發(fā)病率有相關(guān)性，過多抑制可能增加乳腺癌的發(fā)病率[7]，而負(fù)面情緒對乳腺癌患者的免疫功能、疾病轉(zhuǎn)歸、生活質(zhì)量造成不良影響[8]。方師在總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代臨床，認(rèn)為乳腺癌患者病機(jī)以正虛為主，多見于郁怒不調(diào)，憂思不解，情志不暢之女性。肝主疏泄，主藏血，喜條達(dá)而惡抑郁，脾主健運(yùn)，主統(tǒng)血，憂怒傷肝，思慮傷脾，肝脾功能失和，引起氣血津液運(yùn)行失常，導(dǎo)致痰、瘀、火等邪氣的出現(xiàn)，久則積聚成腫塊；《素問·評熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛。”乳腺癌遷延日久耗傷正氣，加之痰淤互結(jié)，變生毒邪，易損傷絡(luò)脈，使絡(luò)脈空虛，而絡(luò)脈的損傷又致氣血不能正常運(yùn)行，生痰淤熱毒之邪，二者常相互膠結(jié)，進(jìn)一步加重病情進(jìn)展。方師在治療乳腺癌上主張以扶正祛邪，肝脾同治，通絡(luò)為治療大法。

設(shè)置支持度為50，置信度為0.97，對184首處方分析得出，方師治療乳腺癌的高頻藥物涉及13味中藥，包括柴胡、半夏、牡蠣、黃芪、當(dāng)歸、鱉甲、黃芩、龍骨、甘草、太子參、川芎、白芍、茯苓，說明這些藥物是方師治療乳腺癌常用的中藥，這些高頻中藥寓有以柴胡為核心的柴胡類方之意，是小柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、大柴胡湯、柴胡桂枝干姜湯、四逆散、逍遙散的主要藥物組成，說明這些方劑是方師臨床辨證治療乳腺癌常用的處方。小柴胡湯以疏肝解郁、調(diào)達(dá)樞機(jī)為主，使內(nèi)外宣通，氣血運(yùn)行和暢；大柴胡湯側(cè)重通泄里實(shí)，常用治療患者大便不通、腹?jié)M兼有嘔吐的癥狀；柴胡加龍骨牡蠣湯側(cè)重重鎮(zhèn)安神，常用治療以失眠、心煩、驚悸為主癥的患者；柴胡桂枝干姜湯重溫化水飲，主要治療患者情緒低落、便溏兼口渴之證；逍遙散側(cè)重健脾活血，病屬肝氣不舒兼脾虛之證。

方師還常用柴胡類方辯證加減以通少陽厥陰脈絡(luò)，治療乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的類更年期綜合征（包括潮熱汗出、焦慮、抑郁、心悸失眠、骨質(zhì)疏松等）、肝損害、脂肪肝以及血脂的異常[9-11]，患者癥狀能得到有效改善，效果頗佳。藥用頻次≥35的中藥有32味，這些藥中黨參、白術(shù)、茯苓，甘草組成四君子湯，以健脾益氣，黃芪、太子參、薏苡仁、麥芽、神曲以加強(qiáng)補(bǔ)中益氣之功，固護(hù)中州；當(dāng)歸、芍藥、川芎有四物湯之內(nèi)涵，以補(bǔ)血活血，丹參、姜黃、郁金以加強(qiáng)補(bǔ)血活血祛瘀之用，氣血并調(diào)，通和絡(luò)脈。最后這些中藥中，鱉甲、珍珠母、夏枯草、苦參、白花蛇舌草、山慈菇以攻毒散結(jié)，使絡(luò)脈得以疏通，邪毒得以祛除。從這些藥物中看出，方師遵循“絡(luò)以通為用”治療原則，辨證施藥，扶正養(yǎng)榮以通絡(luò)，行氣活血祛瘀以通絡(luò)，解毒散結(jié)以通絡(luò)，在臨床之中，亦各有側(cè)重。張仲景言：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾?！狈綆煾纹⑼我彩恰凹炔》纻鳌彼枷氲捏w現(xiàn)。

采用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法得到109個藥物組合，排在前5位的組合依次是“柴胡，半夏（105）”“柴胡，牡蠣（100）”“龍骨，牡蠣（95）”“半夏，黃芩（93）”“柴胡，黃芩（92）”，柴胡氣質(zhì)輕清，味苦微寒，可疏肝解郁；黃芩苦寒，氣味較重，清泄邪熱，二者合用，外透內(nèi)泄，疏解肝膽之邪。龍骨、牡蠣重鎮(zhèn)安神，如張錫純所云：“龍骨能安魂，牡蠣能強(qiáng)魄?；昶前矎?qiáng)，精神自足，虛弱自愈也?！卑胂挠性餄窕?，降逆止嘔之功效，兼能消腫散結(jié)。方師在辨證施藥的同時，善用現(xiàn)代藥理學(xué)研究來指導(dǎo)用藥，半夏總生物堿是半夏的主要有效成分之一，對人乳腺癌細(xì)胞增殖有抑制作用[12]，黃芩苷是一種從黃芩中提取的黃酮類化合物，具有明顯的抗腫瘤作用，對人乳腺癌細(xì)胞生長有抑制作用[13]，柴胡中的皂苷成分具有廣泛的抗腫瘤作用[14]，甘草中的甘草次酸能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[15]，苦參能通過多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[16-17]，夏枯草對抗乳腺癌作用具有較好的藥理活性[18]，方師擅長中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤，衷中參西，在繼承發(fā)展中醫(yī)的同時，重視了解現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)藥理研究。

在治療乳腺癌的200味藥物中，可發(fā)現(xiàn)以寒性藥物和溫性藥物為主，藥用頻率分別為39.97%、31.17%，四氣之中寓有陰陽含義，寒涼屬陰，溫?zé)釋訇?，此外，四性以外還有一類平性藥，藥性平和，作用較緩。本研究結(jié)果顯示，寒涼和溫?zé)崴幨褂妙l次相當(dāng)，輔以平性藥，反應(yīng)了方老師治療乳腺癌辨證論治，寒熱并調(diào)，以平為期，達(dá)陰陽之平衡，即《素問·生氣通天論》所謂“陰平陽秘，精神乃治?！彼幬兑愿?、苦、辛為主，藥用總頻率為87.55%，甘能補(bǔ)、能和、能緩，方師常用太子參、白術(shù)、甘草、茯苓等藥，以補(bǔ)中、和中、緩急止痛。苦能泄、能燥、能堅(jiān)，方師常用黃芩、半夏、苦參等藥，以清熱燥濕、泄降氣機(jī)。辛能散、能行，方師常用川芎、姜黃、郁金等藥，以行氣活血化瘀，符合“絡(luò)以辛為泄”之治療大法。藥物歸經(jīng)前3位依次是肝經(jīng)（19.11%）、脾經(jīng)（18.53%）、胃經(jīng)（12.96%），體現(xiàn)了方師“肝脾同治”的思想。

通過運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件進(jìn)行熵聚類算法，最終共挖掘出方文巖老師治療乳腺癌16個核心藥物組合，8首新處方，這些新處方中如“薏苡仁，山慈菇，姜黃，瓜蔞”能清乳腺癌之濕、熱、瘀、痰之邪，與方老師攻毒散結(jié)以通絡(luò)之法相符?！斑h(yuǎn)志，酸棗仁，柏子仁，首烏藤，附子”在治療乳腺癌失眠上，以補(bǔ)養(yǎng)陰血、養(yǎng)心安神，使陰陽調(diào)和，在臨床上可通過辨證論治靈活運(yùn)用，但其臨床療效需要進(jìn)一步驗(yàn)證。