隆德概念治療重型顱腦損傷的臨床療效及其對腦脊液乳酸含量的影響

劉麗文，張磊

重型顱腦損傷是常見的神經(jīng)急危重癥，其病情復(fù)雜、進(jìn)展迅速、治療困難，且致殘率高、病死率高［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，重型顱腦損傷病死率高達(dá)20%～50%［2］。重型顱腦損傷后繼發(fā)腦水腫可引起顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）升高，導(dǎo)致腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）下降，引起繼發(fā)性腦缺血缺氧，腦組織細(xì)胞代謝紊亂，糖代謝異常，無氧酵解增加，導(dǎo)致腦脊液乳酸（CSF-LA）含量升高，且CSF-LA含量與重型顱腦損傷患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)［3］。而如何減輕腦水腫、降低ICP、CSF-LA含量是臨床治療重型顱腦損傷的熱點(diǎn)、難點(diǎn)。隆德概念是以病理生理學(xué)為基礎(chǔ)的一種異于傳統(tǒng)的治療方法，包括降低應(yīng)激反應(yīng)和腦能量代謝、維持血容量及膠體滲透壓、調(diào)節(jié)CPP、減少顱內(nèi)容積等，可有效改善患者預(yù)后［4-6］。本研究旨在探討隆德概念治療重型顱腦損傷臨床療效及其對CSF-LA含量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015—2017年柳州市人民醫(yī)院ICU收治的重型顱腦損傷患者60例，均符合《現(xiàn)代顱腦損傷學(xué)》［7］中的重型顱腦損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)：直接或間接暴力作用于頭部造成顱骨、腦組織或腦神經(jīng)損傷，傷后立即出現(xiàn)意識(shí)障礙，格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分＜8分，時(shí)間＞6 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）晚期腦疝者；（2）血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或循環(huán)衰竭者；（3）合并胸、腹部臟器損傷者；（4）有嚴(yán)重感染者；（5）伴有未控制活動(dòng)性出血者；（6）合并慢性器質(zhì)性疾病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤等者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組30例。對照組患者中男17例，女13例；平均年齡（47.7±13.8）歲。治療組患者中男16例，女14例；平均年齡（52.5±14.2）歲。兩組患者性別（χ2=0.067）、年齡（t=0.562）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)柳州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 對照組患者給予鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、脫水、促醒、營養(yǎng)神經(jīng)、預(yù)防癲癇、降壓、調(diào)控血糖、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、預(yù)防深靜脈血栓形成、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療，必要時(shí)進(jìn)行外科手術(shù)，手術(shù)方式根據(jù)具體情況采用去骨瓣減壓術(shù)、顱內(nèi)血腫清除術(shù)、腦室外引流術(shù)等。

1.2.2 治療組 治療組患者在對照組基礎(chǔ)上采用隆德概念治療，具體如下：（1）減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)及體內(nèi)兒茶酚胺的釋放：給予艾司洛爾（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19991059）0.05～0.20 mg·kg-1·min-1靜脈泵入；（2）降低機(jī)體能量代謝及腦氧耗：給予咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10980025）0.05 mg·kg-1·h-1、丙泊酚（西安力邦制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19990282）0.5～3.0 mg·kg-1·h-1、右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20090248）0.2～0.7 μg·kg-1·h-1靜脈泵入，給予舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 H20054171）1～2 μg·kg-1·h-1，靜脈泵入；（3）降低腦毛細(xì)血管靜水壓：給予烏拉地爾（廣州萬正藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20010806）5～10 mg/h靜脈泵入，并確保CPP維持在50～70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）同時(shí)適當(dāng)降低平均動(dòng)脈壓；（4）提高膠體滲透壓及適度液體負(fù)平衡：輸注血漿/人血白蛋白，維持血漿白蛋白40 g/L、血紅蛋白≥100 g/L、紅細(xì)胞比容（Hct）35%。兩組患者均連續(xù)治療2周。

1.3 CSF-LA含量檢測方法 患者在嚴(yán)格無菌條件下，通過腦室引流管三通接頭留取腦脊液2～3 ml，于5 min內(nèi)采用床旁血?dú)夥治鰞x檢測CSF-LA；若無腦室引流管則通過腰椎穿刺抽取腦脊液檢測CSF-LA。

1.4 ICP監(jiān)測 患者取平臥位，在無躁動(dòng)、無抽搐、無咳嗽、無其他外界刺激下通過MICP-Z80無創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)測儀監(jiān)測ICP。

1.5 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者治療前及治療24 h、48 h、72 h、7 d、14 d CSF-LA含量、ICP；（2）比較兩組患者治療前后GCS評分、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分及ICU入住時(shí)間；（3）觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生。（4）隨訪3個(gè)月，采用格拉斯哥預(yù)后評分（GOS）評估兩組患者預(yù)后，分為良好（無缺陷或輕度缺陷，能恢復(fù)正常生活）、中度殘疾（有殘疾但可獨(dú)立生活，能在保護(hù)下進(jìn)行工作）、重度殘疾（清醒，明顯殘疾，日常生活需要照顧）、植物狀態(tài)（僅有最小反應(yīng)，如隨著睡眠/清醒周期能自行睜眼）和死亡5個(gè)等級(jí)［8-9］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；重復(fù)測量資料分析采用重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CSF-LA含量、ICP 時(shí)間與方法在CSF-LA含量、ICP上存在交互作用（P＜0.05）；時(shí)間、方法在CSF-LA含量、ICP上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。治療組患者治療48 h、72 h、7 d CSF-LA含量、ICP低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者治療前及治療24 h、48 h、72 h、7 d、14 d CSF-LA含量、ICP比較（±s）Table 1 Comparison of CSF-LA content and ICP before treatment，24 hours，48 hours，72 hours，7 days and 14 days after treatment between the two groups

表1 兩組患者治療前及治療24 h、48 h、72 h、7 d、14 d CSF-LA含量、ICP比較（±s）Table 1 Comparison of CSF-LA content and ICP before treatment，24 hours，48 hours，72 hours，7 days and 14 days after treatment between the two groups

注：CSF-LA=腦脊液乳酸，ICP=顱內(nèi)壓；與對照組比較，aP＜0.05

ICP（mm Hg）治療前 治療24 h 治療48 h 治療72 h 治療7 d 治療14 d 治療前 治療24 h 治療48 h 治療72 h 治療7 d 治療14 d對照組 30 13.72±2.15 12.91±2.45 12.04±1.98 11.24±1.69 9.48±1.98 3.08±1.54 23.15±1.82 21.34±2.15 20.48±2.01 19.04±1.98 16.18±1.84 13.18±1.94治療組 30 14.07±1.98 12.45±2.84 8.89±2.01a 7.64±2.13a 4.12±1.85a 2.19±1.67 22.95±2.01 20.89±1.94 17.24±1.87a 14.48±2.24a 12.57±2.07a 12.24±1.83組別 例數(shù) CSF-LA（mmol/L）F值 F時(shí)間=80.127，F(xiàn)組間=27.572，F(xiàn)交互=57.671 F時(shí)間=85.417，F(xiàn)組間=31.057，F(xiàn)交互=60.357 P值 P時(shí)間＜0.01，P組間＜0.01，P交互＜0.01 P時(shí)間＜0.01，P組間＜0.01，P交互＜0.01

2.2 GCS評分、APACHEⅡ評分 兩組患者治療前GCS評分、APACHEⅡ評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者GCS評分高于對照組，APACHEⅡ評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后GCS評分、APACHEⅡ評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of GCS score and APACHEⅡ score between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后GCS評分、APACHEⅡ評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of GCS score and APACHEⅡ score between the two groups before and after treatment

注：GCS=格拉斯哥昏迷量表，APACHEⅡ=急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ

組別 例數(shù) GCS評分 APACHEⅡ評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 6.01±1.05 7.21±1.92 20.52±2.37 15.67±2.76治療組 30 6.34±0.92 11.37±1.68 19.03±3.15 11.09±3.01 t值 1.108 3.314 1.274 3.864 P值 0.305 0.014 0.251 0.011

2.3 ICU入住時(shí)間 治療組患者ICU入住時(shí)間為（13.0±3.7）d，短于對照組的（18.7±4.2）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.524，P=0.009）。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間兩組患者無一例發(fā)生不良反應(yīng)。

2.5 預(yù)后 隨訪3個(gè)月，治療組患者預(yù)后優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.662，P=0.008，見表3）。

表3 兩組患者隨訪3個(gè)月預(yù)后比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of prognosis between the two groups 3 months after follow-up

3 討論

重型顱腦損傷患者致殘率及致死率均較高［10］，易出現(xiàn)繼發(fā)性腦水腫、顱高壓及繼發(fā)性腦缺血缺氧等［11］，其中繼發(fā)性腦缺血缺氧發(fā)生率占80%［12］。20世紀(jì)90年代初，瑞典Lund大學(xué)附屬醫(yī)學(xué)院通過研究發(fā)現(xiàn)，重型顱腦損傷后主要出現(xiàn)血管源性腦水腫［13］，其病理機(jī)制包括以下3個(gè)方面：（1）血-腦脊液屏障破壞后液體的跨膜轉(zhuǎn)移由Starling機(jī)制決定，此時(shí)若毛細(xì)血管靜水壓升高或膠體滲透壓降低則腦水腫加重；（2）腦血流自身調(diào)節(jié)機(jī)制被破壞及繼發(fā)性腦缺血缺氧導(dǎo)致舒張血管的代謝產(chǎn)物如乳酸、神經(jīng)肽等增多，引起腦血管擴(kuò)張、腦血流增多，導(dǎo)致腦毛細(xì)血管靜水壓升高，加重腦水腫，該病理過程多見于損傷后1～3 d［14］；（3）外科減壓術(shù)后ICP降低，此時(shí)高水平毛細(xì)血管靜水壓導(dǎo)致CPP增加，加重腦水腫［15］。隆德概念是由瑞典Lund大學(xué)提出的一種顱內(nèi)壓定向治療方案，其以腦容積調(diào)節(jié)為基礎(chǔ)，通過降低流體靜水壓而改善受損腦組織微循環(huán)。一項(xiàng)多中心對照研究顯示，隆德概念治療重型顱腦損傷患者的療效較好，可有效減輕患者腦水腫，降低病死率［16］。隆德概念包含以下基本措施：（1）降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，減少腦代謝及氧耗；（2）控制毛細(xì)血管靜水壓，保證CPP；（3）保證足夠的循環(huán)血容量，提高血漿膠體滲透壓；（4）在保證CPP的前提下，減少腦血容量及腦容積。

傳統(tǒng)的腦脊液檢測如常規(guī)生化、細(xì)胞學(xué)等逐漸難以滿足臨床需要，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)檢測技術(shù)的發(fā)展，腦脊液檢測項(xiàng)目不斷出新，以便更好地幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷、鑒別診斷及治療。有研究表明，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)病變或受損時(shí)，腦缺血缺氧引起腦代謝紊亂及多種內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)異常釋放，進(jìn)而加重繼發(fā)性腦損傷，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)障礙，無氧酵解增加，乳酸大量生成，并通過非離子彌散方式釋放到腦脊液中［17］，進(jìn)而影響CSF-LA含量［18］。與血乳酸水平相比，CSF-LA含量對腦缺血缺氧較敏感，腦缺血缺氧時(shí)CSF-LA含量很快升高，而當(dāng)缺氧改善后CSF-LA含量迅速降低，因此臨床常依據(jù)CSF-LA含量評估大腦代謝狀況、疾病嚴(yán)重程度及患者預(yù)后［19］。李朝陽等［20］研究發(fā)現(xiàn)，癲癇持續(xù)狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致CSF-LA含量升高；付志新等［21］研究結(jié)果顯示，腦出血時(shí)CSF-LA含量明顯升高，GSF-LA含量與腦血管痙攣程度呈正相關(guān)?！?017年美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）臨床實(shí)踐指南：醫(yī)療相關(guān)性腦室炎及腦膜炎》［22］明確將CSF-LA含量升高作為醫(yī)療相關(guān)性細(xì)菌性腦室炎和腦膜炎的診斷依據(jù)之一。目前，CSF-LA的檢測主要通過床旁血?dú)夥治鰞x，操作方便，出結(jié)果較快，費(fèi)用少，有較高的應(yīng)用前景和臨床價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療48 h、72 h、7 d CSFLA含量、ICP低于對照組，提示隆德概念可有效降低重型顱腦損傷患者CSF-LA含量、ICP，減輕繼發(fā)性腦缺血缺氧，與GRANDE等［23］研究結(jié)果相一致；分析其作用機(jī)制可能為：隆德概念是基于生理學(xué)原理（如腦容量和腦灌注調(diào)節(jié)原理），通過降低平均動(dòng)脈壓、增加毛細(xì)血管靜水壓而調(diào)節(jié)腦容量，進(jìn)而改善損傷腦組織的微循環(huán)。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組患者GCS評分高于對照組，APACHEⅡ評分低于對照組，ICU入住時(shí)間短于對照組，隨訪3個(gè)月預(yù)后優(yōu)于對照組，提示隆德概念治療重型顱腦損傷患者的療效確切，能有效縮短ICU入住時(shí)間，改善患者預(yù)后［24］。

綜上所述，隆德概念可有效降低重型顱腦損傷患者CSFLA含量、ICP，減輕繼發(fā)性腦缺血缺氧，縮短ICU入住時(shí)間，有利于改善患者預(yù)后；但腦損傷后細(xì)胞作用機(jī)制及代謝機(jī)制較為復(fù)雜，而本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，且無創(chuàng)顱內(nèi)壓的監(jiān)測受外界或自身干擾因素較多，準(zhǔn)確性較差，因此隆德概念治療重型顱腦損傷的臨床療效需擴(kuò)大樣本量、延長觀察時(shí)間、改進(jìn)檢測方法等進(jìn)一步證實(shí)。