阿托伐他汀鈣聯(lián)合替米沙坦對(duì)冠心病合并高血壓患者的影響研究

郭烽，楊玉興

冠心病是全球致死率較高的疾病之一，主要是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈管腔狹窄，使心肌細(xì)胞缺氧缺血。有研究顯示，高血糖、高血壓是冠心病的主要危險(xiǎn)因素，其中冠心病合并高血壓是臨床上較為常見(jiàn)的［1］，而有效控制血壓對(duì)冠心病患者的治療具有重要意義［2-3］。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與多種血管疾病進(jìn)展有關(guān)，包括高血壓、糖尿病和冠心病等［4］，但臨床常用的降壓降脂藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用并不明顯［5］。替米沙坦是一種新型降壓藥，其對(duì)心血管疾病患者的血管內(nèi)皮功能具有一定保護(hù)作用［6-7］。本研究旨在探討替米沙坦對(duì)冠心病合并高血壓患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月—2016年7月在解放軍第940醫(yī)院就診的冠心病合并高血壓患者214例，均符合《冠心病患者高血壓患者治療聯(lián)合聲明》中的冠心病合并高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病，年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期服用過(guò)他汀類(lèi)、單抗/雙抗、硝酸酯類(lèi)和降壓類(lèi)藥物者；（2）合并嚴(yán)重腎、肝等器質(zhì)性疾病者；（3）有精神障礙、意識(shí)障礙者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組107例。觀察組患者中男69例，女38例；年齡30～75歲，平均年齡（56.8±6.0）歲；高血壓分級(jí)：1級(jí)28例，2級(jí)53例，3級(jí)26例。對(duì)照組患者中男68例，女39例；年齡30～75歲，平均年齡（55.7±6.6）歲；高血壓分級(jí)：1級(jí)30例，2級(jí)52例，3級(jí)25例。兩組患者性別（χ2=0.021，P=0.887）、年齡（t=0.212，P=0.816）、高血壓分級(jí)（u=0.098，P=0.952）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)解放軍第940醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 對(duì)照組患者給予阿托伐他汀鈣聯(lián)合氨氯地平治療，其中阿托伐他汀鈣（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408）口服，20 mg/次，1次/d；氨氯地平（蘇州東瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031087）口服，5 mg/次，1次/d。觀察組患者給予阿托伐他汀鈣聯(lián)合替米沙坦治療，其中阿托伐他汀鈣用法用量同對(duì)照組；替米沙坦（河南潤(rùn)弘制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080331）口服，40 mg/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血壓 分別于治療前后采用HEM-7124型歐姆龍電子血壓計(jì)測(cè)量?jī)山M患者收縮壓及舒張壓。

1.3.2 基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、炎性因子、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）及肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體c-Met水平 兩組患者入院后第2天清晨和治療后抽取空腹靜脈血5 ml，3 500 r/min離心5 min（離心半徑10 cm），留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)MMP-9、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、PPAR-γ、HGF和肝c-Met水平；采用免疫散射比濁法檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。

1.3.3 不良心血管事件 記錄兩組患者治療期間不良心血管事件發(fā)生情況，包括不穩(wěn)定型心絞痛、心功能惡化等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血壓 兩組患者治療前收縮壓及舒張壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者收縮壓、舒張壓低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組患者收縮壓及舒張壓低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

表1 兩組患者治療前后血壓比較（±s，mm Hg）Table 1 Comparison of blood pressure between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后血壓比較（±s，mm Hg）Table 1 Comparison of blood pressure between the two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù) 收縮壓 舒張壓治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 107 174±9 136±5a 94±5 91±4a觀察組 107 172±9 124±8a 95±6 81±5a t值 0.538 2.203 0.416 2.146 P值 0.714 0.032 0.762 0.041

2.2 MMP-9、炎性因子水平 兩組患者治療前MMP-9、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者M(jìn)MP-9、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后MMP-9、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 PPAR-γ、HGF和c-Met水平 兩組患者治療前PPAR-γ、HGF和c-Met水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者PPAR-γ、HGF和c-Met水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后PPAR-γ、HGF和c-Met水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表2 兩組患者治療前后MMP-9、炎性因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of MMP-9 and inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后MMP-9、炎性因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of MMP-9 and inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9，TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-6=白介素6，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) MMP-9（μg/L） TNF-α（ng/L） IL-6（ng/L） hs-CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 107 74.8±3.9 67.4±3.7a 13.1±1.8 9.8±1.8a 26.4±2.0 20.4±2.0a 8.3±1.0 7.1±1.1a觀察組 107 75.5±4.4 58.3±4.4a 13.0±1.9 7.2±1.0a 26.0±1.3 17.3±1.2a 8.3±2.3 5.4±1.2a t值 0.351 11.263 0.242 2.368 0.129 1.962 0.498 3.152 P值 0.782 ＜0.01 0.804 0.005 0.915 0.031 0.731 0.004

表3 兩組患者治療前后PPAR-γ、HGF和c-Met水平比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of PPAR-γ，HGF and c-Met between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后PPAR-γ、HGF和c-Met水平比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of PPAR-γ，HGF and c-Met between the two groups before and after treatment

注：PPAR-γ=過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ，HGF=肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) PPAR-γ HGF c-Met治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 107 49.43±0.03 40.20±0.04a 294.4±39.5 226.4±12.8a 0.54±0.07 0.44±0.08a觀察組 107 49.18±0.04 33.92±0.10a 296.3±42.4 185.5±12.4a 0.58±0.05 0.34±0.14a t值 0.104 8.796 0.385 7.169 0.149 5.412 P值 0.936 ＜0.01 0.771 ＜0.01 0.903 ＜0.01

2.4 不良心血管事件 治療期間兩組患者無(wú)一例死亡，其中對(duì)照組患者發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛5例，心功能惡化2例，不良心血管事件發(fā)生率為6.5%；觀察組患者發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛2例，不良心血管事件發(fā)生率為1.9%。觀察組患者治療期間不良心血管事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.024，P=0.025）。

3 討論

冠心病合并高血壓是心內(nèi)科常見(jiàn)的缺血性心血管疾病，若不及時(shí)治療或治療不當(dāng)，極易導(dǎo)致急性心肌梗死。有研究表明，高血壓不僅是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還與冠心病的發(fā)展有關(guān)［9］。缺血性心血管疾病可導(dǎo)致心血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)一步加劇疾病進(jìn)展，特別是冠心病合并高血壓［4］。因此，冠心病合并高血壓的治療應(yīng)該在降壓的同時(shí)修復(fù)心血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。但臨床上常見(jiàn)的口服降壓降脂類(lèi)藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用并不明顯［5］。替米沙坦是一種新型特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，其在降壓的同時(shí)還具有保護(hù)心血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用［6-7］。

冠心病合并高血壓患者的治療目的是使血壓接近或維持正常。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者收縮壓、舒張壓低于對(duì)照組，提示阿托伐他汀鈣聯(lián)合替米沙坦可有效降低冠心病合并高血壓患者血壓。

有研究表明，缺血性心血管疾病患者TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性因子水平較高，而炎性因子可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而分泌更多促炎因子，加劇疾病進(jìn)展［10］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者TNF-α、IL-6、hs-CRP水平低于對(duì)照組，表明阿托伐他汀鈣聯(lián)合替米沙坦可有效降低冠心病合并高血壓患者炎性因子水平。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷會(huì)導(dǎo)致MMP-9水平升高，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移和重構(gòu)，加劇缺血性心血管疾病進(jìn)展［11-12］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者M(jìn)MP-9水平低于對(duì)照組，提示阿托伐他汀鈣聯(lián)合替米沙坦可有效降低冠心病合并高血壓患者M(jìn)MP-9水平，進(jìn)而抑制/延緩血管重構(gòu)。

HGF是一種特異性抗損傷修復(fù)因子，研究顯示，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)HGF及c-Met分泌增多，而內(nèi)皮細(xì)胞損傷修復(fù)后，HGF及c-Met水平恢復(fù)正常，且該過(guò)程影響冠心病的發(fā)展，因此HGF及c-Met水平可反映冠心病嚴(yán)重程度［13］。PPAR-γ可結(jié)合過(guò)氧化物酶體增殖應(yīng)答元件，調(diào)控下游多個(gè)基因表達(dá)。PPAR-γ激活可使HGF水平升高，進(jìn)而對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生保護(hù)作用［14］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者PPAR-γ、HGF和c-Met水平低于對(duì)照組，提示阿托伐他汀鈣聯(lián)合替米沙坦可有效促進(jìn)冠心病合并高血壓患者血管內(nèi)皮修復(fù)。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者治療期間不良心血管事件發(fā)生率低于對(duì)照組，提示阿托伐他汀鈣聯(lián)合替米沙坦可有效減少冠心病合并高血壓患者不良心血管事件的發(fā)生。

綜上所述，阿托伐他汀鈣聯(lián)合替米沙坦可有效降低冠心病合并高血壓患者血壓、MMP-9及炎性因子水平，減輕血管內(nèi)皮損傷并促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)，減少不良心血管事件的發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。