曾 艷，張 茹

0 引言

中國老齡化現(xiàn)象日趨嚴重，根據2011年國家統(tǒng)計局發(fā)布的第6次全國人口普查數(shù)據，2010年60周歲及以上人口數(shù)量占總人口數(shù)量的13.26%[1]。糖尿病是老年常見慢性疾病，數(shù)據顯示，2013年的調查中，我國60歲以上老年人糖尿病的患病率均在20%以上[2]。一項研究顯示，老年2型糖尿病患者中，合并原發(fā)性高血壓者占85.1%，合并心血管疾病者占83.0%，合并腦血管疾病者占65.1%，合并血脂紊亂者占62.2%[3]，老年患者合并疾病多，用藥種類多。目前,國際上大部分研究把藥物種類≥5種判定為多重用藥[4-5]。老年患者的多重用藥，增加了藥物相互作用(Drug-drug interaction，DDI)發(fā)生的幾率，而且，由于老年人生理機能下降，藥物在體內的藥動學及藥效學會發(fā)生一系列變化，更容易引起藥物療效下降或潛在的藥物不良反應[6]。本研究主要針對內分泌科住院的老年2型糖尿病多重用藥患者，應用Micromedex Solutions(Truven Health Analytics)2.0(Micromedex)和美康公司開發(fā)的合理用藥軟件系統(tǒng)(Prescription Automatic Screening System,PASS)V4軟件對這些患者住院期間化學藥品的相互作用進行篩查，對于降低療效或增加不良反應的藥物相互作用進行分析和干預，以提高藥物治療效果和減少藥品不良反應的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2017年11月1日至2018年4月30日入院的內分泌科住院2型糖尿病患者。納入標準：年齡≥60歲、同時使用化學藥品(不包括局部用藥、皮膚用藥、營養(yǎng)劑、溶媒)≥5種(入院第2天)。排除標準：節(jié)假日入院的患者。

1.2 資料收集 收集患者的性別、年齡、主要診斷等基本信息和藥品的名稱、種類數(shù)(復方制劑以成分數(shù)計算)等用藥信息。根據《新編藥物學》第16版的分類方法，對涉及的所有藥品進行分類[7]。

1.3 藥物相互作用篩查方法 分別使用Micromedex和PASS軟件對患者的用藥進行相互作用的檢索，篩選出不良DDIs(后果為療效下降或不良反應增加)，記錄DDI的內容、等級、后果。將兩種軟件的DDI檢索結果進行比對，計算匹配率(如兩個軟件篩查出的DDI內容相同，稱之為匹配)。

由于PASS系統(tǒng)對藥物數(shù)>10種的處方無法進行分析，所以對用藥品種超過10種的患者未使用PASS軟件進行分析。另外，對于某些藥物，PASS或Micromedex的相互作用模塊未收錄，所以也未對這些藥物進行分析。

1.4 評估與干預 根據DDI篩查結果及患者具體情況，對研究對象制定三類干預措施：①修改給藥方案；②密切監(jiān)護：密切監(jiān)護患者相關癥狀和指標，出院時進行重點教育；③常規(guī)監(jiān)護：監(jiān)護模式同其他一般患者。

1.5 統(tǒng)計學方法 利用Microsoft Excel軟件和SPSS 21.0軟件對患者相關信息進行記錄、匯總和統(tǒng)計分析。對DDI進行描述性統(tǒng)計學分析。

2 結果

2.1 一般情況 2017年11月1日至2018年4月30日我院內分泌科住院第2日同時全身性使用化學藥品≥5種的老年2型糖尿病住院患者共247例，占所有老年2型糖尿病住院患者的94.3%。其中男138例(55.9%)，女109例(44.1%)。年齡60～90(66±10)歲?；颊吆喜⒓膊?～33(9±5)種，具體見表1。

2.2 多重用藥發(fā)生情況 患者住院期間服用化學藥品5～18(6±3)種，共涉及134種藥物，使用頻次前10位的藥物見表2。各類藥物使用情況見表3。

表1 合并疾病情況

表2 使用頻次前10位的藥物

表3 各類藥物使用情況

2.3 DDI發(fā)生情況 兩種軟件的DDI篩查結果及比對結果見表4。分別有20種藥物和6種藥物未被Micromedex和PASS相互作用模塊收錄，另外有9人次醫(yī)囑因用藥種數(shù)超過10種而無法用PASS軟件進行評價。

表4 兩種軟件DDI的檢索結果及比對

注：*PASS軟件DDI分級標準

整合2種軟件DDI篩查結果，共篩查出DDI 1 233條，人均發(fā)生DDI條數(shù)5.0條，其中可導致療效下降261條，增加ADR風險867條，兩者皆有51條。發(fā)生DDI幾率(DDI機率=藥物發(fā)生DDI頻次/使用頻次)較高的藥物具體見表5，各類藥物發(fā)生DDI頻次和幾率具體見表6。阿司匹林共篩查出307條DDI，是所有藥物中發(fā)生DDI次數(shù)最多的藥物。

2.4 評估與干預 根據DDI的內容及等級，采取不同干預手段的患者人數(shù)為：①改變給藥方案的患者，共4例次；②密切監(jiān)護的患者，共150例次；③常規(guī)監(jiān)護的患者，共93例次。

表5 發(fā)生DDI幾率前10位的藥物

表6 各類藥物發(fā)生DDI情況

3 討論

3.1 多重用藥的DDI分析 老年人常同時伴有多種疾病，使用多種藥物，易導致多重用藥的發(fā)生。本研究中，患者合并疾病(9±5)種，使用化學藥品數(shù)(6±3)種，多重用藥發(fā)生率高達94.3%。多重用藥是導致DDI最重要的獨立因素。有研究表明，一張?zhí)幏剿瘜W藥品數(shù)越多，DDI的發(fā)生率越高[4]。本研究整合2種軟件DDI篩查結果，人均發(fā)生DDI條數(shù)高達5.0條，這些DDI可能對患者的藥物療效和安全造成較大影響。

3.2 利用軟件進行DDI檢索

3.2.1 兩種合理用藥軟件的特點 Micromedex是美國Truven Health Analytics公司旗下的臨床及循證醫(yī)藥學數(shù)據庫，是在醫(yī)療實踐中遇到疑問時即查即用的工具[8]，主要涵蓋FDA批準的處方藥和非處方藥，以及加拿大和歐洲藥品局(EMA)批準的處方藥的一個子集。其中 DRUG-REAX?System可同時查詢2種或2種以上藥物間的相互作用，速度快捷，最終結果按照相互作用嚴重程度進行排序，但如格列喹酮和胞磷膽堿等未在歐美上市的藥品未被收錄而無法檢索。

PASS是目前國內一個具有高度權威性、完整性和科學性的大型臨床醫(yī)藥信息數(shù)據庫。其中藥物收載范圍主要為國家基本藥物、臨床常用藥物、國內新上市藥物、部分國外已上市而國內尚未上市的藥物。對于本研究涉及藥品，相對于Micromedex數(shù)據庫，PASS軟件檢索藥品涵蓋范圍更廣，但仍有少部分藥物因缺乏藥物相互作用信息而無法檢索，而且對于藥物數(shù)>10種的處方也無法檢索，影響最終DDI結果。

通過比較2種軟件檢索到的DDIs，兩者檢索的DDI匹配率并不高，所以在臨床工作中應盡量結合使用，以提高臨床決策的正確性和準確度。

3.2.2 軟件檢索DDI的優(yōu)缺點 相對于利用工具書和自身知識、經驗進行DDI的篩查，使用電子軟件檢索DDI操作簡便、快捷，效率高，不易漏檢，可顯著提高藥師的工作效率。但是研究也發(fā)現(xiàn)，利用軟件檢索DDI也存在一定的局限性。首先，軟件只能檢索出藥物兩兩之間的DDI，而患者使用的其他藥物也可對二者之間的作用產生影響。例如，患者同時使用卡托普利、螺內酯和呋塞米，使用軟件篩查DDI顯示，卡托普利和螺內酯可協(xié)同產生高血鉀，而呋噻米有降低血鉀的作用。軟件無法綜合分析患者整體用藥情況，需要藥師進行判斷。其次，軟件提供的DDI信息不夠詳細、全面。例如，軟件篩查結果顯示，阿司匹林和依那普利合用可降低依那普利的降壓作用。但有研究發(fā)現(xiàn)，小劑量阿司匹林并不拮抗依那普利的降壓作用，而會產生協(xié)同作用[9]。軟件無法識別藥物的劑量信息，故存在一定的局限性。

3.3 DDI情況分析 研究發(fā)現(xiàn)，軟件檢索出的DDI中，內分泌系統(tǒng)(降糖藥為主)、循環(huán)系統(tǒng)(他汀類藥物為主)、血液及造血系統(tǒng)藥物(抗血小板藥物為主)發(fā)生DDI頻次較高，可能與這些藥物在2型糖尿病患者中使用率較高有關。

3.3.1 降糖藥DDI分析 本研究中，降糖藥發(fā)生DDI頻次達1 000余條。除降糖藥聯(lián)用導致的增加低血糖風險，其他藥物也可影響血糖水平。如氫氯噻嗪、鈣離子拮抗劑(CCB)、呋塞米、螺內酯、法莫替丁和降糖藥合用可導致“降糖作用減弱”，ACEI、ARB、硫辛酸和降糖藥合用可“增加發(fā)生低血糖的風險”。另外，β受體阻滯劑(如美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛)與降糖藥合用會“掩蓋患者低血糖癥狀”，喹諾酮類與降糖類藥物聯(lián)用，可導致患者血糖水平波動，增加發(fā)生低血糖或高血糖的風險。這些藥物均是2型糖尿病患者的常用藥物，某些在臨床上難以被替代，所以與這些藥物聯(lián)用時，需要更密切地監(jiān)測血糖，預防嚴重低血糖的發(fā)生。

3.3.2 他汀類藥物DDI分析 他汀類藥物DDI主要是阿托伐他汀與吡格列酮、氯吡格雷的相互作用。這2類DDI在臨床日常工作中均未受到關注。阿托伐他汀主要通過CYP3A4進行代謝，而氯吡格雷可通過CYP3A4/5激活，阿托伐他汀可降低氯吡格雷活性代謝物的生成，導致血小板反應性增高，降低氯吡格雷的療效。而且這種相互作用具有劑量依賴性，如阿托伐他汀鈣的劑量增加至80 mg/d,反而會降低血小板的反應性[10]。阿托伐他汀可降低吡格列酮的血藥濃度，但藥動學相互作用機制復雜，存在于藥物吸收、分布、代謝和排泄的各個階段[11]。親水的他汀類藥物如普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀主要不需經CYP3A4代謝，與吡格列酮、氯吡格雷無類似的相互作用。由于這些DDI程度為中等，大部分患者病情穩(wěn)定，所以未建議臨床換用其余他汀類藥物。

3.3.3 抗血小板藥物DDI分析 本研究中，相互作用發(fā)生頻次最高的藥物為阿司匹林。老年糖尿病患者常伴有ASCVD的危險因素聚集，如肥胖、血脂異常、高血壓、高尿酸血癥等，并同時存在多種并發(fā)癥、合并癥和老年綜合征，心、腦、下肢血管等大血管病變的患病率較高[12]。阿司匹林可用于糖尿病患者心血管疾病的一級預防和二級預防，在這些老年2型糖尿病患者中，除了降糖藥物，阿司匹林的使用頻次僅次于阿托伐他汀鈣。

阿司匹林的DDI主要是阿司匹林與降糖藥以及某些降壓藥的相互作用。檢索到的DDI顯示，阿司匹林與二甲雙胍、伏格列波糖、格列美脲、格列喹酮、胰島素聯(lián)用，會增加低血糖的風險。然而，有研究顯示，小劑量阿司匹林與格列美脲、吡格列酮聯(lián)用，并不會顯著降低血糖，但大劑量阿司匹林(解熱鎮(zhèn)痛劑量)會顯著增加降糖藥的效果。機制可能是阿司匹林與某些降糖藥均屬于高蛋白結合率的藥物，阿司匹林競爭后者的蛋白結合位點，增加降糖藥的游離濃度，增強降糖效果。且大劑量阿司匹林可減少肝糖輸出，并通過抑制激酶IKKβ，增加胰島素的敏感性，增加降糖作用[13]。而檢索DDI同時顯示，阿司匹林與β-受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑、ACE-I、ARB等降壓藥聯(lián)用，可降低后者的降壓作用。研究發(fā)現(xiàn)，小劑量阿司匹林與降壓藥聯(lián)用不會顯著改變血壓，而大劑量阿司匹林對血壓的影響目前還存在爭議[14]。糖尿病患者聯(lián)用的多為小劑量阿司匹林(75～100 mg/d)，所以對這2類DDI，臨床藥師未做重點干預。阿司匹林與氯吡格雷的DDI是藥師重點評估的內容。糖尿病合并腦梗死、冠心病的部分患者聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷，兩者聯(lián)用增加出血風險，如消化道出血風險增加2～3倍。對于腦卒中、急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者，阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的時間要根據患者的具體情況而調整，一般不建議超過1年，且必要時需合用質子泵抑制劑(PPI)[15-17]。故對于上述患者，應仔細了解其既往病史，評估其疾病狀態(tài)，必要時提醒醫(yī)生停用其中1種或加用PPI。

DDI結果顯示，氨氯地平和氯吡格雷合用，可降低氯吡格雷抗血小板作用，增加血栓形成的風險。有研究顯示，兩者合用可使血小板聚集危險性增加2.3倍[18]。但兩者DDI程度與患者CYP3A5基因是否表達有關[19]。若患者CYP3A5基因不表達，氯吡格雷需通過CYP3A4激活，而氨氯地平抑致CYP3A4活性，使氯吡格雷活化減少，患者發(fā)生心血管事件幾率增加。目前，對于大部分患者，尚無檢測CYP3A5表達的條件，所以需密切監(jiān)護兩者合用的患者，如氯吡格雷療效明顯不佳，可建議更換CCB類藥物。

3.3.4 其他 某些DDI與服藥時間有一定關系。如阿侖膦酸鈉和碳酸鈣同時服用會形成難溶性復合物，使阿侖膦酸鈉吸收降低，療效減弱；碳酸鈣與格列齊特、格列吡嗪同時服用，碳酸鈣會加快前者胃腸道吸收和降血糖作用的起效時間，并可能引發(fā)低血糖。琥珀酸亞鐵和碳酸氫鈉同時使用時，碳酸氫鈉可使鐵胃腸道吸收減少，降低療效。對于這些DDI，藥師會建議醫(yī)生開具醫(yī)囑時，讓患者間隔服用這些藥物。

3.4 評估與干預 藥師需考慮以下情況對DDI進行評估，進而決定干預措施：①患者是否已發(fā)生不良事件；②患者高危因素；③藥物可替代性；④藥物必要性；⑤其他證據強弱；⑥DDI嚴重程度；⑦藥物聯(lián)用時間。從而制定對患者的干預手段，進行干預。

如1例患者同時使用帕羅西汀、度洛西汀和坦索羅辛0.4 mg qd。DDI結果顯示，帕羅西汀和度洛西汀為CYP2D6抑制劑，均可顯著增加坦索羅辛的血藥濃度。該患者已因體位性低血壓發(fā)生過暈厥，但因患者抑郁病情較為嚴重，抗抑郁藥物不宜調整，故藥師與醫(yī)生溝通后將坦索羅辛劑量減半。另一位患者同時使用多潘立酮和普羅布考，兩者合用可導致QT間期延長，患者當時胃腸道癥狀有所緩解，故藥師建議其出院前停用多潘立酮。糖尿病合并心衰的患者可能同時使用β1選擇性受體阻滯劑和降糖藥，而β1選擇性受體阻滯劑不宜被替代，所以對于這類患者應采取密切監(jiān)護：密切監(jiān)護患者血糖和低血糖癥狀，同時在對患者出院教育時著重教育患者或家屬如何識別低血糖癥狀及解救低血糖。而對于DDI嚴重程度較輕、患者已長期服用、未發(fā)生不良事件(如小劑量阿司匹林與降糖藥或降壓藥聯(lián)用實際不會有顯著臨床影響)的患者，則提供常規(guī)監(jiān)護。

3.5 局限性分析 在對化學藥物DDI篩查上，Micromedex存在較多藥品未收錄進行分析的情況，PASS系統(tǒng)軟件無法分析同一張超過10種藥物的處方，得到的DDI結果有遺漏。

4 結論

老年2型糖尿病住院患者多重用藥發(fā)生率高，DDI發(fā)生率高。利用合理用藥軟件Micromedex和PASS軟件進行DDI篩查，簡便、快捷，效率高，不易漏檢，但均存在局限之處，臨床藥師應結合使用，并根據患者其他具體情況，綜合評估判斷，協(xié)助醫(yī)生制定準確合理的個體化給藥方案，以減少藥物不良反應的發(fā)生，獲得最大療效。