托珠單抗治療中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究

蘇 哲，張 寧

0 引言

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是以侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫疾病。關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。一般認(rèn)為RA發(fā)病始于免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表達(dá)。這些細(xì)胞產(chǎn)生不同類型的細(xì)胞因子IL-6和TNF-α等。IL-6與TNF-α參與T細(xì)胞分化成Th17，Th17產(chǎn)生IL-17。IL-17與其他細(xì)胞因子在免疫細(xì)胞分化中起協(xié)同作用。IL-6也參與B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞。此外,IL-6和IL-1b增強(qiáng)滑膜細(xì)胞擴(kuò)散,通過產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子、標(biāo)志物和酶,如VEGF、TGFβ、COX-Ⅱ、RANKL和MMPs等,導(dǎo)致血管生成、細(xì)胞凋亡、軟骨破壞和骨侵蝕[1]。目前，臨床上治療RA的常用藥物是慢作用抗風(fēng)濕藥物，其特點(diǎn)是藥效發(fā)揮較慢，起效時(shí)間長。且長時(shí)間使用抗風(fēng)濕藥物治療時(shí)，易產(chǎn)生骨髓抑制，影響治療效果[2]。因此，新興的生物制劑備受關(guān)注。

托珠單抗是一種單克隆抗體，作為IL-6受體拮抗劑，被批準(zhǔn)用于治療中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。托珠單抗可以聯(lián)合或不聯(lián)合MTX(甲氨蝶呤)或其他DMARDs(改善病情藥物)藥物。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)證實(shí)了托珠單抗對(duì)改善RA活動(dòng)性的有效性[3-4]。此外，對(duì)RCT人群進(jìn)行病后分析顯示，給予托珠單抗單藥治療可改善RA患者的生活質(zhì)量[5-6]。

本研究通過回顧性收集、分析應(yīng)用托珠單抗治療的中重度RA患者的臨床資料，觀察托珠單抗的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2016年1月1日至2018年8月1日我院風(fēng)濕免疫科門診或住院的RA患者30例。應(yīng)用藥物前，向患者充分交代藥物的不良反應(yīng)與可能發(fā)生的不良事件，簽訂書面知情同意后，確定為試驗(yàn)對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合2009年版類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎ACR/EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)診斷?？偡衷?分以上即確診為RA。②在用托珠單抗治療前，所有患者應(yīng)停用非甾體抗炎藥1個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器和血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者；②孕婦、哺乳期婦女；③活動(dòng)性感染和/或具有重癥感染機(jī)會(huì)的患者；④對(duì)托珠單抗嚴(yán)重過敏者；⑤惡性腫瘤患者或有家族史的易感人群；⑥近1個(gè)月應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；⑦診斷有其他自身免疫疾病患者。

1.2 給藥方法 第0、4、8、12、16周，分別靜脈給予托珠單抗，受試者每4周靜脈滴注1次托珠單抗8 mg/kg，對(duì)于體重大于100 kg患者，每次最大劑量不超過800 mg。30例患者均給予托珠單抗單藥治療。治療期間，如果患者肝酶升高大于正常上限的1～3倍，可減量或暫停使用托珠單抗；如重復(fù)肝酶升高>3倍正常上限或單次升高>5倍正常上限，停用托珠單抗。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<0.5×109/L,停用托珠單抗。血小板計(jì)數(shù)<50×109μl，停用托珠單抗。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察患者血常規(guī)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(TJC)、25-OH VitD、D-二聚體(DD)等指標(biāo)。

1.4 療效評(píng)價(jià) 采用DAS28評(píng)分評(píng)價(jià)活動(dòng)性，按照DAS28評(píng)分將疾病活動(dòng)性分為4級(jí)：緩解(<2.6)，輕度活動(dòng)(2.6～3.2)，中度活動(dòng)(3.2～5.1)，重度活動(dòng)(>5.1)。治療后患者DAS28降低>1.2為有效，DAS28降低<0.6或DAS28>5.1為治療無效。

1.5 不良反應(yīng) 記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間，采取的措施及結(jié)果，以及是否需要終止治療。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共計(jì)30例中重活動(dòng)性RA患者入組，其中男2例，女28例。第1次應(yīng)用托珠單抗患者，年齡29～75歲，平均年齡(46.63±12.04)歲；病程5～244個(gè)月，平均病程(102.37±67.19)個(gè)月。23例患者血清高水平RF或高水平抗CCP抗體，其中抗CCP抗體陽性率為76.7%?；颊呋拘畔⒁姳?。

表1 患者基本信息及既往抗風(fēng)濕治療方案

注：GC：激素，MTX：甲氨蝶呤，LEF：來氟米特(妥抒、愛若華)，CTX：環(huán)磷酰胺，TNF-αII(益賽普)，GTW：雷公藤，TGP：帕夫林，HCQ：羥氯喹，恩利(依那西普)，艾拉莫德片，SSZ：柳氮磺吡啶，TNF-α：英夫利昔單抗，MMF：嗎替麥考酚酯

2.2 療效指標(biāo) 治療4周時(shí)，與基線資料比較，患者HGB、PLT、WBC、25-OH VitD、D-二聚體、DAS-28均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療16周時(shí)，與基線資料比較，患者HGB、PLT、WBC、NEU(%)、LYM(%)、25-OH VitD、D-二聚體、DAS-28均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 托珠單抗療效指標(biāo)比較(n=30)

注：*治療4周與基線比較；#治療16周與基線比較

2.3 不良反應(yīng) 30例患者中，出現(xiàn)局部注射反應(yīng)者1例，2 d內(nèi)可自動(dòng)消失。發(fā)生肝酶異常(轉(zhuǎn)氨酶未超過正常值上限2倍)2例，停藥后復(fù)查正常。未出現(xiàn)嚴(yán)重的感染、胃腸道癥狀及腦缺血發(fā)作或中風(fēng)等不良反應(yīng)。

3 討論

RA是一種慢性全身性自身免疫性疾病,其特點(diǎn)是關(guān)節(jié)壓痛、腫脹以及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的逐步退化。由于疼痛、僵硬、疲勞和身體功能受損,導(dǎo)致RA患者出現(xiàn)健康相關(guān)的生活質(zhì)量下降[7-10]。對(duì)于臨床醫(yī)生來說，合理選擇RA治療藥物非常重要。

托珠單抗作為IL-6受體拮抗劑，被批準(zhǔn)用于治療中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。RCT證實(shí)了其對(duì)改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)性的有效性[5-6]。此外，對(duì)RCT人群進(jìn)行病后分析顯示，給予托珠單抗單藥治療可改善RA患者的生活質(zhì)量[6]。對(duì)于托珠單抗改善RA病情活動(dòng)性，張如峰等[11]認(rèn)為,IL-6是多種細(xì)胞因子中的關(guān)鍵因素,在細(xì)胞存活、分化、增殖、凋亡中有重要作用。托珠單抗與IL-6受體進(jìn)行特異性結(jié)合,阻斷IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),改善CRP、ESR,減少B細(xì)胞活化,最終控制RA。王碩等[12]認(rèn)為，IL-6作為一種炎性細(xì)胞因子,能誘導(dǎo)肝臟合成急性期蛋白,其濃度與疾病活性及臨床表現(xiàn)密切相關(guān),是RA最主要的致病因子之一。IL-6可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮黏附滲透導(dǎo)致局部炎癥。本研究中，經(jīng)過托珠單抗治療后，患者DAS28明顯改善，表明其對(duì)活動(dòng)性類風(fēng)濕有較好的療效，且起效迅速。

RA伴貧血的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。研究表明，RA伴貧血可分為慢性貧血(ACD)和缺鐵性貧血(IDA)兩種。慢性貧血是RA中貧血的最常見原因,一般認(rèn)為主要由IL-6-鐵調(diào)素軸介導(dǎo)的[13]。鐵調(diào)素抑制鐵在小腸的吸收并阻止鐵從巨噬細(xì)胞的釋放及轉(zhuǎn)運(yùn)，有效地減少鐵在骨髓中成熟紅細(xì)胞，從而容易出現(xiàn)貧血。而IL-6在肝細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生鐵調(diào)素。對(duì)于缺鐵性貧血，有人認(rèn)為是由用非甾體抗炎藥物相關(guān)的胃腸道潰瘍丟失引起；另外，研究發(fā)現(xiàn)，RA伴IDA患者血清鐵調(diào)素和鐵蛋白水平也較低[13]。本研究中，經(jīng)過4、16周的治療，患者貧血得到明顯改善，表明托珠單抗對(duì)RA貧血治療的有效性。但是本研究托珠單抗治療前未對(duì)患者進(jìn)行慢性貧血與缺鐵性貧血的鑒別，因此，托珠單抗對(duì)RA合并慢性貧血和合并IDA皆有改善，還是對(duì)兩者治療有差異，將是進(jìn)一步研究的方向。

Fleischmann等[14]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)托珠單抗治療后，血小板增高等全身系統(tǒng)癥狀也得到明顯改善。研究顯示，受試者血小板較前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血小板沒有明顯減少，表明治療后血小板增高能得到改善。提示在托珠單抗治療期間，應(yīng)密切關(guān)注血小板指標(biāo)，避免血小板明顯降低的發(fā)生。

本研究中，治療4、16周后，25-OH VitD、D-二聚體指標(biāo)較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義，表明托珠單抗對(duì)RA合并凝血異常、維生素D缺乏治療的有效性。

本研究中，未發(fā)現(xiàn)需要停止治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。有1例患者出現(xiàn)局部注射反應(yīng)，2 d內(nèi)可自動(dòng)消失。有2例受試者發(fā)生過肝酶升高不良事件，均在停藥后緩解。雖然本研究中患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的感染、胃腸道癥狀及腦缺血發(fā)作或中風(fēng)等不良反應(yīng)，但生物制劑的不良反應(yīng)仍然非常需要臨床關(guān)注。同時(shí)，托珠單抗的適用人群應(yīng)排除嚴(yán)重感染、結(jié)核、肝炎、腫瘤患者。托珠單抗治療期間，應(yīng)進(jìn)行安全性監(jiān)測。由于本次實(shí)驗(yàn)觀察時(shí)間較短、病例較少，在隨訪中尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)疾病發(fā)生，但托珠單抗治療RA的感染的長期風(fēng)險(xiǎn)有待長期大數(shù)據(jù)支持。

總之，托珠單抗對(duì)中重度RA有較好療效，且起效迅速，能改善炎癥指標(biāo)，降低疾病活動(dòng)度，改善貧血，改善凝血，提高維生素D水平。本研究結(jié)果也表明，托珠單抗治療RA具有較好的安全性。我們的研究是單中心觀察，患者數(shù)量較少，并且隨訪時(shí)間較短，托珠單抗治療RA的長期療效及安全性需要更大的多中心隊(duì)列研究來證實(shí)。