注射用蘭索拉唑與20種中藥注射劑配伍穩(wěn)定性研究

余利軍，李 靖，朱玉婷，李 靜，李茂星*

0 引言

注射用蘭索拉唑(Lansoprazole)是第2代質(zhì)子泵抑制劑，其化學(xué)名為2-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?1H-苯并咪唑[1-2](圖1)。蘭索拉唑抑酸作用強，癥狀減輕快速，潰瘍愈合率高，臨床上用于胃十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾氏綜合征的治療，對幽門螺桿菌也有抑制作用[3-6]。蘭索拉唑配伍穩(wěn)定性較差，說明書和相關(guān)文獻研究推薦其與0.9%氯化鈉注射液配伍使用。臨床上蘭索拉唑與抗菌藥物、營養(yǎng)制劑、中藥注射劑等聯(lián)合使用廣泛，存在同瓶配伍和序貫輸液等情況。中藥注射劑品種多，使用廣泛，因制劑自身特點，存在較高的輸液安全隱患，加之與其他藥物配伍使用，使得其臨床使用中發(fā)生輸液反應(yīng)的風(fēng)險增加[7-12]。研究表明，注射用蘭索拉唑與舒血寧注射液、燈盞花素、丹參多酚酸鹽等中藥注射劑存在配伍禁忌[13-17]，與其他中藥注射劑配伍研究較少。筆者對常用質(zhì)子泵抑制劑和中藥注射劑配伍進行系統(tǒng)研究，現(xiàn)將蘭索拉唑與20種臨床常用中藥注射劑配伍研究報道如下，旨在為蘭索拉唑臨床合理使用提供依據(jù)。

圖1 蘭索拉唑化學(xué)結(jié)構(gòu)

1 儀器與材料

1.1 儀器 ZWF-J6微粒分析儀(天河醫(yī)療儀器有限公司)；pH計(上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司，型號：pHS-3C)。

1.2 材料 0.9%氯化鈉注射液(浙江國境藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100 ml，250 ml，500 ml,批號：C217071107、C217080802、C2017091103)，5%葡萄糖注射液(浙江國境藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100 ml,250 ml，批號：C117040303、C117080803)，其他配伍藥品及配制方法見表1。

表1 注射用蘭索拉唑及各中藥注射劑用量表

2 實驗方法

2.1 藥物配制 所有藥物均按照臨床常用醫(yī)囑配制，溶媒選擇和配制濃度見表1，藥物配制在靜脈用藥集中調(diào)配中心普通藥物配置倉水平層流臺(百級凈化)內(nèi)進行。配制好的成品輸液分別取蘭索拉唑和中藥注射劑各5 ml等比例混合，每組樣品準備5份，其配伍方法見表2。

2.2 配伍后各組樣品pH值測定 將蘭索拉唑溶液與上述中藥注射劑溶液混合后，在室溫環(huán)境下，觀察其0～6 h內(nèi)混合液外觀形狀變化，以顏色變化、有無沉淀為指標并做記錄。同時，采用pH檢測儀，測定其0、2、4、6 h時間點的pH值。

2.3 配伍后各組樣品不溶性微粒數(shù)測定 將蘭索拉唑溶液與上述中藥注射劑溶液混合后的溶液于室溫環(huán)境下，按照2015版《中國藥典》(四部)附錄0903不溶性微粒檢查法進行[18]，測定0、2、4、6 h時間點各組混合液不溶性微粒數(shù)，記錄≥10 μm和≥25 μm的微粒數(shù)目。

表2 各組樣品配伍詳情

3 結(jié)果

3.1 配伍后各組樣品外觀性狀變化 蘭索拉唑成品輸液為無色，配伍前記錄中藥注射劑成品輸液的外觀性狀。結(jié)果表明，配伍后0～6 h內(nèi)，大多數(shù)樣品外觀性狀無明顯變化，銀杏達莫注射液、銀杏葉提取物注射液、舒肝寧注射液、注射用紅花黃色素、丹參川芎嗪注射液、丹紅注射液等成品輸液與蘭索拉唑配伍后溶液顏色立即發(fā)生顯著變化，在0～6 h內(nèi)顏色加深，且部分有肉眼可見沉淀。見表3。

3.2 配伍后各組樣品混合液pH值變化 結(jié)果表明，蘭索拉唑成品輸液在0～6 h內(nèi)pH值無明顯變化(pH值為9.65～9.75)。與蘭索拉唑注射液相比，配伍后溶液(A1～A20)的pH值均具有顯著變化(P<0.05)。蘭索拉唑與樣品痰熱清注射液、清開靈注射液、消癌平注射液、銀杏達莫注射液、丹參川芎嗪注射液、丹紅注射液配伍后溶液的pH值下降至6以下(pH值為4.82～5.81)。蘭索拉唑與樣品痰熱清注射液、異甘草酸鎂注射液、銀杏達莫注射液、銀杏葉提取物注射液、注射用紅花黃色素、腎康注射液配伍后混合液在6 h的pH值較0 h下降明顯(P<0.05)，結(jié)果見表4。

3.2 配伍后各組樣品混合液不溶性微粒數(shù)量檢測 2015版《中國藥典》規(guī)定：標示裝量為100 ml或100 ml以上的靜脈用注射液除另有規(guī)定外，每l ml中含10 μm及10 μm以上的微粒數(shù)不得過25粒，含25 μm及以上的微粒數(shù)不得過3粒[8]。結(jié)果表明，蘭索拉唑成品輸液配制后0～6 h內(nèi)≥10 μm和≥25 μm的微粒數(shù)符合藥典規(guī)定。注射用蘭索拉唑與20種中藥注射劑配伍后混合液≥10 μm和≥25 μm的微粒數(shù)有明顯變化，其中與參附注射液、痰熱清注射液、清開靈注射液、銀杏達莫注射液、銀杏葉提取物注射液、丹參川芎嗪注射液、腎康注射液、舒肝寧注射液、丹紅注射液、艾迪注射液配伍2 h后，微粒數(shù)均超出藥典標準。結(jié)果見表5。

注：配伍前顏色和沉淀是對中藥注射劑成品輸液性狀描述，-表示無明顯變化；+表示顏色加深或沉淀增加

表4 蘭索拉唑溶液與不同中藥注射劑配伍放置不同時間后pH變化

注：與A組比較，*P<0.05；與0 h時比較，#P<0.05

表5 蘭索拉唑溶液與不同中藥注射劑配伍后不溶性微粒變化(個/ml)

注：*表示不溶性微粒不符合2015版《中國藥典》規(guī)定

4 討論

質(zhì)子泵抑制劑可用于消化科胃酸分泌過多的患者、外科手術(shù)前預(yù)防應(yīng)激性潰瘍以及腫瘤化療引起的胃腸不適等多種疾病引起的胃酸分泌過多者。臨床使用存在超適應(yīng)證應(yīng)用、超劑量和療程應(yīng)用、溶劑選擇不適宜、服藥時間不正確及聯(lián)合用藥不適宜等方面的問題[19-21]。質(zhì)子泵抑制劑與抗菌藥物、營養(yǎng)劑、止血藥及中藥注射劑發(fā)生配伍禁忌的頻率較高[22]，與藥物配伍后存在外觀性狀改變、pH值降低、不溶性微粒增加和主成分分解含量降低等問題。筆者通過檢測配伍后溶液外觀性狀、pH值和不溶性微粒數(shù)，對臨床常用質(zhì)子泵抑制劑和中藥注射劑配伍進行了系列研究。本研究中，對蘭索拉唑與20種中藥注射劑的配伍結(jié)果表明，配伍后溶液的外觀性狀、pH值、不溶性微粒等均發(fā)生不同程度的變化。其中，與銀杏達莫溶液、銀杏葉提取物溶液、丹參川芎嗪溶液、紅花黃色素溶液、舒肝寧溶液、丹紅溶液配伍后顏色立即發(fā)生顯著改變，存在配伍禁忌，6 h內(nèi)有肉眼可見的沉淀生成，其中與丹參川芎嗪配伍繼續(xù)觀察24 h后溶液顏色變黑，并產(chǎn)生黑色沉淀，推測蘭索拉唑與中藥黃酮類成分不能配伍。與注射用蘭索拉唑溶液相比，配伍后混合液的pH值均顯著降低，部分降低到6.0以下，其中與以葡萄糖為溶媒的中藥注射劑配伍后pH值降低最為明顯，推測結(jié)構(gòu)中的亞磺?；谒嵝匀芤褐谐霈F(xiàn)分解聚合、變色的現(xiàn)象。蘭索拉唑與中藥注射劑配伍后，混合液≥10 μm和≥25 μm的微粒數(shù)明顯增加，超過藥典規(guī)定，可能與中藥注射劑自身成分復(fù)雜以及藥物之間的相互作用有關(guān)。綜上，在臨床用藥時，蘭索拉唑與中藥注射劑應(yīng)當避免同瓶配伍使用，序貫使用要嚴格沖洗輸液管路。