古潔若：高尿酸血癥及痛風(fēng)的過去、現(xiàn)在和未來

文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》 費 菲

高尿酸血癥（HUA）已成為繼高血壓、高血糖、高血脂之后的第四大健康風(fēng)險因素，即常說的“第四高”。為了讓大眾了解和重視高尿酸血癥及痛風(fēng)，專家學(xué)者將每年的4月20日定為“全民關(guān)注痛風(fēng)日”。日前，中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫病分會副會長、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任古潔若教授闡述了關(guān)于HUA及痛風(fēng)的歷史文獻(xiàn)、診療現(xiàn)狀及熱點問題。

中山大學(xué)附屬三院風(fēng)濕免疫科主任古潔若教授介紹，目前痛風(fēng)發(fā)生了很多認(rèn)識上的變化，但教科書上對高尿酸血癥的定義并未改變。2017年中國腎臟病高尿酸血癥診治的實踐指南建議對高尿酸血癥（HUA）的定義，是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性和絕經(jīng)期女性高于420μmol/L，非絕經(jīng)期女性高于360μmol/L，即稱為高尿酸血癥。生化定義為無論何種性別和年齡，凡是血尿酸值＞420μmol/L（7mg/dL）為高尿酸血癥。中國成人高尿酸血癥的患病率為8.4%～13.3%。中老年男性和絕經(jīng)后女性為高發(fā)人群，年輕化趨勢加劇。高尿酸血癥的患病率（男性/女性）的特征顯示，美國患病率性別差異很少（21.2% vs.21.6%），非洲、亞洲等國家和地區(qū)則有較大性別差異，如塞舌爾35.2%vs.8.7%，臺灣地區(qū)22.0% vs.9.7%，中國大陸19.4%vs.7.9%。

隨著腎小球濾過率的下降，慢性腎臟?。–KD）患者高尿酸血癥的患病率逐步增加，波動在40%～70%。尿酸是人類嘌呤化合物的終末代謝產(chǎn)物。嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致高尿酸血癥。該病患病率受到多種因素的影響，與遺傳、性別、年齡、生活方式、飲食習(xí)慣、藥物治療和經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度等有關(guān)。根據(jù)近年各地高尿酸血癥患病率的報道，目前我國約有高尿酸血癥患者1.2億，約占總?cè)丝诘?0%，高發(fā)年齡為中老年男性和絕經(jīng)后女性，但近年來有年輕化趨勢。1980年我國高尿酸血癥的患病率為1.40%，1998年升至10.10%，2003年達(dá)到13.30%，2008年升至17.90%。

HUA及痛風(fēng)的今昔變化

在過去的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中高尿酸血癥是作為地方病被記載，而現(xiàn)今日益成為一種大眾病、常見病。高尿酸血癥引起的關(guān)節(jié)炎發(fā)作后叫痛風(fēng)，是長期嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致血尿酸增高、尿酸鹽晶體（MSU）沉積引起組織損傷的一種慢性炎癥性疾病，以反復(fù)發(fā)作的急慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)畸形和劇烈疼痛為臨床特征，該病不但累及關(guān)節(jié)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、畸形甚至骨折，而且可導(dǎo)致尿毒癥，誘發(fā)和加重糖尿病及心腦血管疾病。痛風(fēng)在我國的患病率介于1%～3%，已接近歐美發(fā)達(dá)國家水平，成為影響國民健康的常見病和重大疾病，對其進(jìn)行早期防治勢在必行。

首先，近幾年痛風(fēng)日益成為一個熱點話題，很多大型會議甚至設(shè)立了專門的HUA及痛風(fēng)分會場，不少免疫學(xué)家都在探討包括痛風(fēng)在內(nèi)炎癥性疾病的免疫異常失衡的機(jī)制。骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)、白塞氏病都被歸到慢性炎癥性疾病中，其中炎癥也伴隨著免疫異常，但痛風(fēng)與自身免疫疾病并不一樣，這也是近幾年在痛風(fēng)的概念、發(fā)病機(jī)制與過去的認(rèn)識的不同之處。其次，痛風(fēng)的患病人群發(fā)生了改變。痛風(fēng)是一種古老的疾病，希波克拉底在公元前5世紀(jì)就對痛風(fēng)進(jìn)行了描述和記載。過去痛風(fēng)被稱為“帝王病”（king's disease），多見于豐衣足食的帝王將相、領(lǐng)袖、社會名流。如拿破侖、美國總統(tǒng)富蘭克林、忽必烈、牛頓等都曾是痛風(fēng)患者。數(shù)千年來，痛風(fēng)逐漸從“帝王病”發(fā)展成了“病中之王”，成為大眾病、常見病。除了城市高收入人群，如今農(nóng)村和社區(qū)的HUA和痛風(fēng)患者也很多；素食者的佛教徒人群與肉食者人群中HUA及痛風(fēng)的患病率也幾乎是相當(dāng)?shù)?。第三，與以往對比唯一未發(fā)生太多變化的是地域分布特點，沿海地區(qū)的痛風(fēng)患病率高于內(nèi)陸地區(qū)（P=0.003），南方地區(qū)患病率高于北方地區(qū)（P=0.017），男性患者的患病率顯著高于女性患者。

隨著痛風(fēng)發(fā)病率越來越高，人們對痛風(fēng)的認(rèn)識也在逐漸加深，近期古潔若教授正在分析廣州地鐵公司3.2萬余人的體檢數(shù)據(jù)，并將開展為期一年的痛風(fēng)病病友教育。據(jù)初步數(shù)據(jù)統(tǒng)計，共有36%的大城市職工，尤其是地鐵公司總部一些干部的痛風(fēng)患病率特別高，接近70%的患者的年齡低于50歲。發(fā)病年齡的提前和發(fā)病率的不斷增長，是當(dāng)今痛風(fēng)的一大特點。

另外，從發(fā)病機(jī)制來講，目前痛風(fēng)分為原發(fā)性痛風(fēng)和繼發(fā)性痛風(fēng)兩種類型。從定義和發(fā)病率看，與過去有較大差別。10年前的痛風(fēng)臨床診斷分類的金標(biāo)準(zhǔn)只強(qiáng)調(diào)了有關(guān)節(jié)癥狀的部位穿刺偏振光顯微鏡鏡檢證實MSU晶體，在我國的普及并不理想，臨床上更多應(yīng)用非侵入性的新型診斷技術(shù)雙能量CT（DECT）診斷骨、周圍軟組織尿酸鹽沉積/痛風(fēng)，無論是否存在關(guān)節(jié)痛。

古潔若教授表示，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，80%的門診或住院HUA和痛風(fēng)患者都是患病后超過3～5年甚至出現(xiàn)并發(fā)癥才來就醫(yī)。來自廣東省2016～2017年的研究數(shù)據(jù)顯示，HUA和痛風(fēng)患者全身多器官受累，如痛風(fēng)性腎病、關(guān)節(jié)損害、血管受累、胰腺損傷及肝臟受累等，臨床危害較大。不達(dá)標(biāo)治療的患者5年后就有約40%的患者并發(fā)高血壓，10%的患者并發(fā)糖尿病和腎功能不全。分別是合并高血壓41.07%、合并高甘油三酯血癥40.80%、合并肥胖38.67%、合并腎功能不全9.96%和糖尿病9.92%的患病率，這一研究結(jié)果與國內(nèi)外很多流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)一致。HUA和痛風(fēng)患者具有高度臨床異質(zhì)性，因此精準(zhǔn)診治勢在必行，現(xiàn)在需要思考的是確定一個目標(biāo)：如何在今后5年將HUA及痛風(fēng)的合并癥患病率從40%降至10%。

如今HUA及痛風(fēng)合并糖尿病、高血壓通過體檢篩查可及時予以干預(yù)，而往往容易忽略痛風(fēng)對腎臟造成的損害。據(jù)臺灣、香港等地收集的相關(guān)數(shù)據(jù)報告，每4個透析的患者中就有1個痛風(fēng)性腎病患者。古潔若教授正在牽頭開展廣東省痛風(fēng)引起的腎臟損傷患者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，研究是高尿酸還是其他繼發(fā)性因素導(dǎo)致腎損傷?？傊?，過去不太重視HUA和痛風(fēng)引起腎臟損傷的機(jī)制,而如今這一狀況已在逐步改變。

古潔若教授近期開展的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，迄今為止早期的高尿酸血癥引起腎臟損傷尚無有效的檢查手段和生物標(biāo)志物，因此到風(fēng)濕免疫門診就診的，基本到了高尿酸血癥中晚期甚至血液透析階段。目前的研究結(jié)果顯示，當(dāng)腎小球濾過率下降至正常人的1/4時，才會有這種尿酸結(jié)晶引起的腎功能損害的血肌酐升高。因此很有必要開展更多早期的腎損傷預(yù)警研究工作，同時也應(yīng)研發(fā)一些影像學(xué)檢查、實驗室檢驗等腎功能損傷的預(yù)警指標(biāo)。

在國外文獻(xiàn)中僅發(fā)現(xiàn)為數(shù)不多的六七篇報道，所報道的例數(shù)也只有5例左右，因此還需要開展大量的研究工作。HUA與痛風(fēng)引起腎損傷，與其他疾病引起腎臟的受累及疾病發(fā)展有何區(qū)別？預(yù)警和逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程是改善HUA及痛風(fēng)患者減少死亡率的關(guān)鍵。研究結(jié)果指出，腎臟受累的高血癥痛風(fēng)患者比一般人群的壽命要縮短15 年～ 20年。國內(nèi)可利用大數(shù)據(jù)對相關(guān)的病例進(jìn)行長期隨訪。

HUA可通過多種機(jī)制引起腎臟損傷。眼下隨著對HUA及痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識越來越深，對HUA及痛風(fēng)的基因、核酸、內(nèi)皮功能障礙、血管增生機(jī)制、氧化應(yīng)激機(jī)制和炎癥等機(jī)制都開展了多項研究。四川成都醫(yī)學(xué)院周京國教授團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，編碼尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白基因SLC2A9等單核苷酸多態(tài)性與血尿酸水平及痛風(fēng)發(fā)病密切相關(guān)。未來有望在體內(nèi)外實驗中對痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制上開展深入的研究。

血尿酸升高引起腎臟的損害是顯而易見的，關(guān)節(jié)、滑膜、皮膚出現(xiàn)尿酸鹽沉淀，以此推斷，腎臟作為主要的排泄器官也會出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶，只是缺乏特異性的指標(biāo)來進(jìn)行檢測。總的來講，對于HUA及痛風(fēng)的早期診斷和用藥目前還存在很多不足，目前判斷腎功能異常還是按肌酐清除率作為參考指標(biāo)，屬于比較間接的檢測手段，今后應(yīng)多開展相關(guān)的研究和預(yù)防工作。同時尿酸升高與慢性腎臟疾病發(fā)生的比例呈正相關(guān)，風(fēng)險和死亡率也是密切相關(guān)的，腎臟疾病的專家制定了HUA及痛風(fēng)引起腎臟受累的很多指南，包括診斷和治療，尤其是對治療原則進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。2016年，中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會牽頭制定了我國首個痛風(fēng)指南，腎病科也開展了HUA及痛風(fēng)引起腎臟的診治指南。與以往不同的是，近5年腎病科已經(jīng)出臺了慢性腎臟?。–KD）患者合并高尿酸血癥治療路徑指南和共識，提出了對CKD的臨床分型及藥物降尿酸的專家建議。目前腎病學(xué)科和免疫骨科的專家熱衷于結(jié)合臨床的大健康問題和常見的疾病問題推出了指南和共識，而10年前國內(nèi)外很少開展這樣的工作。

通過一些特殊治療挽救中晚期HUA及痛風(fēng)患者，不僅推出了藥物達(dá)標(biāo)治療的建議，也推出了腎移植手術(shù)治療患者的指南。同時腎臟損傷的藥物治療選擇方面，通過對發(fā)病機(jī)制的不斷認(rèn)識，降尿酸藥物治療主要有促尿酸排泄和抑制尿酸合成藥物兩類，國外還研發(fā)了嘌呤核苷磷酸化酶 （PNP） 抑制劑，作用于嘌呤代謝上游途徑，其3個月至6個月的藥物有效率并不高于嘌呤代謝下游和中游的促尿酸排泄藥物。將來國內(nèi)也會研發(fā)仿制藥或原研藥進(jìn)行嘌呤代謝上游環(huán)節(jié)干預(yù)治療藥物。目前國內(nèi)熱衷于通過植物藥研發(fā)各種治療痛風(fēng)的劑型等，有些甚至研發(fā)出抗炎和抗尿酸的結(jié)合制劑，植物藥在HUA及痛風(fēng)治療中多靶點全方位（兼顧治標(biāo)和治本）的復(fù)方劑型研發(fā)的未來前景光明。經(jīng)過多年的試驗和錘煉，中醫(yī)藥在痛風(fēng)治療領(lǐng)域也獲得了很好的療效反饋。

近幾年另一個熱點是基因組學(xué)的臨床指導(dǎo)用藥。近期廣東省藥劑科與各個科室多學(xué)科交流的話題，主要圍繞兩個方面，一是開設(shè)用藥管理多學(xué)科MDT藥學(xué)咨詢門診，二是藥物基因組學(xué)的正確解讀，國內(nèi)這幾年很熱門的遺傳咨詢師，可以進(jìn)行產(chǎn)前檢查遺傳基因檢測結(jié)果的正確解讀。古潔若教授團(tuán)隊在藥物基因組學(xué)方面也開展相關(guān)工作，科室有6人獲得國家遺傳咨詢師認(rèn)證，通過幾個月學(xué)習(xí)和考核后對基因報告的解讀上了新臺階，再結(jié)合臨床實踐的總結(jié)就能幫助更多的患者，實現(xiàn)藥物基因組學(xué)指導(dǎo)臨床用藥的目的。

總體來說，從痛風(fēng)的過往、現(xiàn)在到未來，除了診斷尿酸高的定義，流行病學(xué)的患病率和器官損傷的診斷得到日益的重視和細(xì)分。包括痛風(fēng)的定義、藥物的治療、發(fā)病機(jī)制、多環(huán)節(jié)綜合干預(yù)HUA和痛風(fēng)疾病進(jìn)展、以及基因組學(xué)層面的配合和解讀，可以說精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)在路上，未來會向更深更專業(yè)的方向發(fā)展，與國際前沿研究水平保持相同的步調(diào)。在綜合干預(yù)措施中，主要強(qiáng)調(diào)多飲水、內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)、食品調(diào)整以及運動對HUA及痛風(fēng)的重要性，比如現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)輕中型的運動更適合痛風(fēng)患者，但有些運動并不適用，很多專業(yè)的康復(fù)文章和國內(nèi)外的共識中都有提及。

古潔若教授表示，在帶魚、貝類、香菇、蝦、動物內(nèi)臟、羊肉、牛肉、豆類等是高嘌呤的食品，其實可能每個痛風(fēng)患者只對其中的某一種食物發(fā)生反應(yīng)，從而引起尿酸高，其他可能都可以代謝。此外，單純過量攝入碳水化合物也同樣會引起嘌呤增高而導(dǎo)致尿酸合成增多。蔬菜、水果、牛奶、雞蛋等低嘌呤食品被認(rèn)為較為健康，多攝入些也不會導(dǎo)致高尿酸。對于臨床多見的高尿酸血癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，應(yīng)注意控制血尿酸至正常水平，降低高尿酸對全身各臟器的損害。其中提高其生活質(zhì)量是最終的目標(biāo)，尤其是防止器官的受累、壽命縮短，將疾病管理的關(guān)口前移至風(fēng)險人群和早期患者的階段。對于高尿酸血癥患者，應(yīng)長期或終生服藥，將血尿酸水平控制在＜360μmol/L（6mg/dL）,積極治療減少與血尿酸升高相關(guān)的代謝性危險因素（高脂血癥、高血壓、高血糖、肥胖）。對于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎至少服藥一年或以上，對于痛風(fēng)石患者至少用藥2年以上，降尿酸治療期間注意預(yù)防急性發(fā)作。

急性痛風(fēng)達(dá)標(biāo)治療建議流程主要分為5步：第一步是快速高效控制痛風(fēng)發(fā)作；第二步是發(fā)作24小時內(nèi)，藥物治療越早，效果越好；第三步是抗炎鎮(zhèn)痛藥物等爭取在36小時內(nèi)使用；第四步是如果已經(jīng)進(jìn)行降尿酸治療不要中斷治療；第五步是加強(qiáng)患者自身健康教育。潔若教授提醒，進(jìn)行降尿酸治療才有望根治痛風(fēng)，盡早進(jìn)行自我治療，把握好控制痛風(fēng)發(fā)作及發(fā)作的最佳時機(jī)。其中一項重要原則是發(fā)作24小時內(nèi)，藥物治療越早，效果越好，避免結(jié)晶鹽導(dǎo)致慢性炎癥啟動機(jī)制，達(dá)標(biāo)后的血尿酸更易讓結(jié)晶鹽溶解重新反滲透回到血液。另外，臨床上發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者在治療上存在很多誤區(qū)，比如不痛不吃藥、盡量不吃藥、運動就可以、控制飲食但不治療、不進(jìn)行長期達(dá)標(biāo)的降尿酸監(jiān)測和服藥、怕再發(fā)作、尿酸一降馬上停藥、反彈后不知道等，對于這些臨床上的問題應(yīng)對患者進(jìn)行健康宣教，將以治病為中心轉(zhuǎn)變?yōu)橐越】禐橹行模罱圆〗】倒芾淼捏w系和平臺。

每年的4月20日為“全民關(guān)注痛風(fēng)日”，“420”代表尿酸水平的臨界值420umol/L。過去兩年，廣東省每年都有20個痛風(fēng)?？崎T診共同聯(lián)網(wǎng)，線上線下一起開展“4·20全民關(guān)注痛風(fēng)日”活動，通過義診和講座等方式向社會公眾宣教正確的生活方式，提升全社會對疾病的認(rèn)知度，提倡健康生活，減少發(fā)病。痛風(fēng)作為一個重要的代謝異常病，除了醫(yī)生護(hù)士對疾病的管理外，還必須強(qiáng)調(diào)痛風(fēng)患者對自身疾病的參與和管理。廣東地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，目前痛風(fēng)發(fā)病率為10%，廣東省痛風(fēng)患者達(dá)1000萬，而其中七成患者在20～40歲。2019年廣東首個“高尿酸血癥與痛風(fēng)”病友會在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科成立，配備了專門的技術(shù)員配合慢病管理。對于中晚期痛風(fēng)患者和早中期未發(fā)生器官受累HUA患者的健康管理平臺也在不斷完善，加盟的患者團(tuán)隊也越來越多，這都是借鑒香港、臺灣的經(jīng)驗，今后將逐步完善患者管理。古潔若教授最后表示：“我經(jīng)常會對患者講，醫(yī)生能對疾病起到的作用只有5%，痛風(fēng)的疾病管理95%要靠患者自身，高血壓、糖尿病的慢病管理提供了很好的模板，痛風(fēng)的管理也應(yīng)該按照這樣的模式去開展?！?/p>