替格瑞洛和氯吡格雷在急性心肌梗死病人溶栓后PCI治療中的療效與安全性分析

抗血小板凝集治療(inhibition of platelet aggregation，IPA)是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)圍術(shù)期和后續(xù)治療重要的一環(huán)，對(duì)PCI的療效和病人的預(yù)后有著較大影響。血小板P2Y12受體是抗血小板聚集的重要治療靶標(biāo)，通過對(duì)P2Y12受體的抑制，可以阻斷其信號(hào)傳導(dǎo)和血小板活化過程；氯吡格雷和替格瑞洛均為血小板P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛在直接PCI治療中的療效優(yōu)勢(shì)得到了多項(xiàng)研究和薈萃分析的驗(yàn)證[1-3]，而二者在溶栓后PCI治療的療效與安全性差異尚不明確。本研究208例病人進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年4月—2016年4月于十堰市太和醫(yī)院就診的急性心肌梗死病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①綜合癥狀、心電圖和心肌酶譜等明確診斷為急性ST段抬高型心肌梗死；②發(fā)病時(shí)間明確，就診時(shí)距發(fā)病<12 h，預(yù)期首次醫(yī)療接觸(first medical contact，F(xiàn)MC)至PCI時(shí)間>120 min；③發(fā)病時(shí)間>12 h，但仍存在進(jìn)行性癥狀和心電圖表現(xiàn)；④靜脈溶栓療效滿足間接指標(biāo)(60～90 min內(nèi)抬高的ST段回落50%，肌鈣蛋白峰值提前，胸痛癥狀明顯緩解和出現(xiàn)再灌注心律失常)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間>24 h，或發(fā)病時(shí)間不明的病人；②既往有腦出血和不明原因卒中病史；③顱內(nèi)血管畸形和惡性腫瘤；④嚴(yán)重出血傾向和存在活動(dòng)性出血；⑤近期有嚴(yán)重顱腦損傷和手術(shù)史。共納入病人280例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為氯吡格雷組和替格瑞洛組，兩組病人基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

1.2 治療方法 氯吡格雷組、替格瑞洛組在口服阿司匹林(拜耳藥業(yè)生產(chǎn)，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20080078)首次300 mg，100 mg/d維持治療的基礎(chǔ)上，氯吡格雷組治療氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20130083)首次300 mg，100 mg/d維持替格瑞洛組給予替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20120486)首次180 mg，90 mg/d維持。兩組病人均采用瑞替普酶(rt-PA)靜脈溶栓治療，溶栓完成后盡快(24 h以內(nèi))實(shí)施溶栓后PCI治療。術(shù)后繼續(xù)采用抗血小板、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)以及β-受體阻滯劑等治療[4]。

1.3 隨訪 終點(diǎn)事件為主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular event，MACCE)，包括再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成和心血管相關(guān)死亡。次要事件為藥物相關(guān)不良反應(yīng)。比較兩組病人PCI術(shù)后TIMI血流分級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、終點(diǎn)事件發(fā)生情況和藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組PCI治療前后TIMI血流分級(jí)比較 PCI術(shù)后替格瑞洛組病人TIMI血流分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)的比例顯著高于氯吡格雷組(99.29%與94.29%，P<0.05)。詳見表2。

2.2 兩組治療前后LVEF和LVEDD比較 治療后兩組LVEF均有明顯升高，LVEDD明顯下降；而替格瑞洛組的改善程度較氯吡格雷組更為顯著(P<0.05)。詳見表3。

2.3 兩組病人終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較 替格瑞洛組和氯吡格雷組MACCE發(fā)生率分別為15.71%(22/140)和9.29%(13/140)，兩組的發(fā)生比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.851，95%CI(0.928，3.636)，P=0.082]，詳見圖1 A。盡管兩組心血管死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7.14%與2.86%，P=0.100)，但氯吡格雷組病人發(fā)生心血管相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)為替格瑞洛組的2.66倍[HR=2.664，95%CI(1.033，7.332)，P=0.048]，詳見圖1 B。

表1 兩組病人基線資料比較

2.4 兩組病人相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況 氯吡格雷組和替格瑞洛組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.43%和16.43%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；替格瑞洛組出血事件發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(5.71% 與12.86%，P=0.039)。詳見表4。

表2 兩組PCI治療前后TIMI血流分級(jí)比較 例(%)

與同組PCI術(shù)前比較，1)P<0.05；與氯吡格雷組PCI術(shù)后比較，2)P<0.05

組別例數(shù)時(shí)間LVEF(%)LVEDD(mm)氯吡格雷組140PCI術(shù)前44.81±9.8255.39±7.91PCI術(shù)后48.18±9.381)52.33±8.191)替格瑞洛組140PCI術(shù)前43.79±8.7556.38±8.22PCI術(shù)后52.43±9.171)2)49.37±5.011)2)

與同組PCI術(shù)前比較，1)P<0.05；與氯吡格雷組PCI術(shù)后比較，2)P<0.05

圖1 兩組病人終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較

3 討 論

直接PCI是急性心肌梗死病人實(shí)施再灌注治療的最佳選擇，但受限于我國國情，急性心肌梗死的就診和醫(yī)療處理常出現(xiàn)時(shí)間延遲，首次醫(yī)療接觸(FMC)至進(jìn)行PCI的時(shí)間常超過120 min，而多數(shù)基層醫(yī)院也不具備開展直接PCI的條件[5]。靜脈溶栓治療對(duì)醫(yī)療技術(shù)和醫(yī)療設(shè)備的要求較低，且多項(xiàng)研究顯示，進(jìn)行溶栓后早期常規(guī)PCI的病人，其近期死亡率和遠(yuǎn)期預(yù)后不劣于直接PCI治療[6]?？寡“迥委煂?duì)PCI治療的療效和安全性有著重要影響，選擇更好的抗血小板治療藥物，可以提高溶栓后PCI的效果，對(duì)我國基層醫(yī)院具有較高的現(xiàn)實(shí)意義[7]。

溶栓后PCI是判斷溶栓效果的最直接指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，兩組病人TIMI血流分級(jí)已恢復(fù)至較好的水平，TIMI Ⅱ級(jí)及以上的比例接近70%；在PCI術(shù)后，TIMI Ⅱ級(jí)及以上的比例分別為99.29% 和94.29%，與治療相比具有明顯的提高，且替格瑞洛組明顯高于氯吡格雷組。術(shù)后無復(fù)流或血流緩慢是常見的PCI相關(guān)并發(fā)癥，其發(fā)生與血液高黏滯度、冠狀動(dòng)脈痙攣和血栓形成有關(guān)，通過術(shù)前足量的雙重抗血小板治療以及術(shù)中導(dǎo)管內(nèi)注入替羅非班、鈣離子拮抗劑和硝酸酯類藥物以及血栓抽吸，可以有效預(yù)防或減輕無復(fù)流，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)[8]；Zhunussov等[9]研究顯示，應(yīng)用負(fù)荷量替格瑞洛和阿司匹林進(jìn)行雙抗的病人，可以有效預(yù)防無復(fù)流的發(fā)生。

急性心肌梗死和冠狀動(dòng)脈的低灌注對(duì)心功能具有嚴(yán)重?fù)p害，并造成心肌重構(gòu)，從而進(jìn)一步惡化心功能。本研究結(jié)果顯示，治療前病人普遍存在心功能低下(LVEF<50%)和左心室擴(kuò)張的現(xiàn)象，而治療后LVEF得到了明顯的改善，左室舒張末期內(nèi)徑也明顯縮小；血替格瑞洛組改善程度顯著優(yōu)于氯吡格雷組。良好的冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)可以促進(jìn)心肌的逆向重構(gòu)，改善受損的心功能；王海波等[10]為期6個(gè)月的研究顯示，應(yīng)用替格瑞洛治療的病人心功能改善程度和心肌擬重構(gòu)比例明顯高于氯吡格雷。再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成和心血管相關(guān)死亡等MACCE是影響PCI術(shù)后療效和病人遠(yuǎn)期預(yù)后的最重要因素[11]。本研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組和氯吡格雷組MACCE發(fā)生率分別為15.71%(22/140)和9.29%(13/140)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.85，P=0.082)。而分析兩組心血管相關(guān)死亡事件，盡管兩組心血管死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7.14%與2.86%，P=0.100)，但氯吡格雷組發(fā)生心血管相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)為替格瑞洛組的2.66倍(HR=2.664，P=0.048)。共納入1 862例STEMI病人的ATLANTIC試驗(yàn)研究顯示，于院前或院內(nèi)給予替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量治療，可以顯著降低病人PCI術(shù)后24 h內(nèi)的相關(guān)不良事件[12]；而納入21 000例病人的PEGAGUS-TIMI 54研究顯示，在阿司匹林基礎(chǔ)上給予替格瑞洛(每次60 mg或90 mg，可每日2次)顯著降低PCI術(shù)后高危病人的主要不良心血管事件，其預(yù)防MACCE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效果明顯優(yōu)于安慰劑組和氯吡格雷[13-14]。

抗血小板藥物常伴有一系列不良反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)(如顱內(nèi)和胃腸道大出血)是影響病人治療甚至導(dǎo)致病人死亡的重要因素[15]。本研究結(jié)果顯示，兩組病人不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而替格瑞洛組出血事件發(fā)生率低于氯吡格雷組。此外，替格瑞洛組5例病人出現(xiàn)呼吸困難，表現(xiàn)為輕度的呼吸不暢或胸悶，發(fā)生于治療初期，經(jīng)吸氧等治療后好轉(zhuǎn)，未退出治療。氯吡格雷是最早應(yīng)用于臨床的血小板P2Y12受體抑制劑，但其拮抗血小板的力度偏弱，平均IPA不足60%；且氯吡格雷本身無抗血小板作用，需經(jīng)過肝臟代謝后才能發(fā)揮作用因而起效較慢，首次口服300 mg后4～6 h才開始起效[16]。替格瑞洛是非前體藥物，無需經(jīng)肝臟代謝后起效，口服30 min后IPA可達(dá)40%，2 h可達(dá)80%。同時(shí)，氯吡格雷對(duì)血小板P2Y12受體的抑制作用不可逆，在停藥后5～7 d以上血小板活性才能得到基本恢復(fù)，發(fā)生大出血事件或進(jìn)行緊急手術(shù)時(shí)安全性較差[17]。替格瑞洛為可逆性P2Y12受體抑制劑，出血風(fēng)險(xiǎn)較低；此外，替格瑞洛還能夠增加冠狀動(dòng)脈血流速度、改善外周動(dòng)脈功能和抑制血管內(nèi)壁增生，從而改善PCI術(shù)后病人的預(yù)后[18]。

綜上所述，與氯吡格雷相比，在急性心肌梗死病人溶栓后PCI治療中應(yīng)用替格瑞洛能夠更好地恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，改善心功能，降低心血管相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。