消心痹方聯(lián)合卡維地洛治療肥厚型心肌病的臨床研究

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是臨床常見心臟疾病，多由肌小節(jié)基因突變所致，發(fā)病于任何年齡，主要癥狀為勞力性呼吸困難、心律失常、胸痛等，若治療不及時可造成猝死[1]。目前臨床多采用β-受體阻滯劑治療HCM，其中以卡維地洛常見，能有效擴張血管，改善臨床癥狀和心功能，但長期服用可能引起失眠、水腫、腹瀉等不良反應(yīng)[2]。近年來中醫(yī)治療心血管疾病積累了豐富的臨床經(jīng)驗，中醫(yī)治療HCM辨證分型，治療重點在脾，從而針對病機施治，可一定程度改善心功能，減少不良反應(yīng)，提高病人生活質(zhì)量[3]。消心痹方屬于我院經(jīng)驗方劑，具有溫陽化瘀、健脾補心等功效。本研究觀察消心痹方聯(lián)合卡維地洛治療HCM的療效及對病人心功能、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide type B，BNP)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年2月—2017年1月我院收治的HCM病人124例，隨機分為觀察組和對照組。觀察組62例，男35例，女27例；年齡27～68(39.64±8.23)歲；病程0.6～7.0(3.61±1.01)年；心功能分級：Ⅱ級21例，Ⅲ級34例，Ⅳ級7例；合并癥：室性心律失常20例，心房顫動13例，高血壓9例。對照組62例，男33例，女29例；年齡25～64(39.57±8.15)歲；病程0.6～8.0(3.79±1.03)年；心功能分級：Ⅱ級18例，Ⅲ級35例，Ⅳ級9例；合并癥：室性心律失常18例，心房顫動11例，高血壓12例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 符合《肥厚型心肌病的診斷與治療進展》[4]相關(guān)診斷標準。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參考《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[5]并結(jié)合臨床表現(xiàn)明確診斷標準，主癥：心悸氣短、胸肋滿悶、肢體浮腫、痰中帶血；次癥：喘息乏力、面色晦暗、脘痞腹脹、大便溏泄；舌脈：舌苔薄白，舌淡，脈沉或細。主癥與次癥各符合2項及以上，并結(jié)合舌脈象，即可確診為HCM。

1.3 入選標準

1.3.1 納入標準 符合西醫(yī)、中醫(yī)診斷標準；年齡25～70歲，對本研究所用藥物耐受，不過敏；配合本研究，中途未退出；病人知曉詳情，自愿參與，并獲得醫(yī)院倫理委員會知曉并批準。

1.3.2 排除標準 慢性心力衰竭或單純心尖部HCM；合并嚴重腦、肝、腎等臟器功能障礙；由主動脈瓣狹窄或高血壓所致心室壁肥厚；自身傳染性或免疫系統(tǒng)疾病；近2周內(nèi)接受β-受體阻滯劑、非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥治療；妊娠及哺乳期婦女；患有視聽、失語、認知等障礙。

1.4 治療

1.4.1 基礎(chǔ)治療 兩組均給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、控制血壓、營養(yǎng)心肌等常規(guī)治療，同時指導(dǎo)病人清淡飲食、充分休息、適當運動等。

1.4.2 對照組 給予卡維地洛(規(guī)格：10 mg，批準文號：國藥準字H20000101，廠家：寧波市天衡制藥有限公司)治療，初始劑量每次6.25 mg，若病人耐受，于1周后調(diào)整劑量每次12.5 mg，維持該劑量至4個月；若不耐受，根據(jù)病人情況減少藥物劑量或停藥。

1.4.3 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合消心痹方治療。組方：白術(shù)、黃精、黃芪、丹參各30 g，熟附子、澤瀉、茯苓、麥冬、五味子、淫羊藿各15 g，紅花、車前子、葶藶子、肉蓯蓉各10 g，干姜、益母草各5 g。將上述藥物加水浸泡30 min后，武火煮沸，調(diào)整至文火煎30 min倒出藥汁，藥汁約150 mL，再次加水煎煮，將前后兩次藥汁混合，每日1劑，分兩次溫服，早晚飯后30 min，連續(xù)服用4個月。

1.5 評價指標 ①中醫(yī)證候積分：按照癥狀嚴重程度將主癥與次癥分為正常、輕、中、重等級，依次計為0～6分，分值越高提示癥狀越重。②血液流變學(xué)：于治療前與治療4個月后采用全自動血液分析儀檢測血紅胞比容病人全血黏度高切值、血漿黏度、全血黏度低切值及血細胞比容。③超聲心動指標：于治療前與治療4個月后使用彩色多普勒超聲診斷儀測量室間隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)和左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)。④IGF-1和BNP水平：治療前與治療4個月后于清晨病人空腹狀態(tài)下，采集外周靜脈血5 mL，以3 500 r/min離心10 min，將血清分離備用，操作時按照試劑盒說明書進行，試劑盒購自上海華美生物技術(shù)有限公司。

1.6 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，并結(jié)合采用尼莫地平法計算。顯效：心悸、呼吸困難等臨床癥狀顯著緩解，心功能改善2級及以上，療效指數(shù)>70%；有效：心悸、呼吸困難等臨床癥狀有一定程度改善，心功能改善1級，療效指數(shù)30%～70%；無效：癥狀或心功能加重，療效指數(shù)<30%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組中醫(yī)證候積分較治療前均顯著降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候積分比較(±s) 分

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=4.644，P=0.031

2.3 兩組血液流變學(xué)指標比較 治療前，兩組全血黏度高切值、血漿黏度、全血黏度低切值、血細胞比容比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組全血黏度高切值、血漿黏度、全血黏度低切值、血細胞比容顯著低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血液流變學(xué)指標比較(±s)

2.4 兩組超聲心動圖指標比較 治療前，兩組IVST、LVPWT、LVEDD、LVESD比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組IVST、LVPWT顯著低于治療前(P<0.05)，LVEDD、LVESD顯著高于治療前(P<0.05)，且觀察組改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組超聲心動圖指標比較(±s) mm

2.5 兩組IGF-1、BNP水平比較 治療前，兩組IGF-1、BNP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組IGF-1、BNP水平顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組IGF-1、BNP水平比較(±s)

3 討 論

HCM是臨床常見的多發(fā)病，主要病理表現(xiàn)為左心室舒張期順應(yīng)性下降、心腔變小等，臨床研究認為該病與遺傳、心肌細胞鈣負荷、胚胎發(fā)育障礙等因素有關(guān)[7]。有研究表明，IGF-1參與HCM的發(fā)病過程[8]。IGF-1主要由肝臟合成，屬于多肽生長因子，主要成分是氨基酸，促使心肌細胞發(fā)生有絲分裂，并參與心肌細胞肥大的重塑過程。近年來，BNP與HCM關(guān)系備受關(guān)注，BNP來源于心室，屬于腦鈉肽家族，以前體形式存在于心肌分泌顆粒中，心臟負荷和心室壓力等刺激其釋放[9]。BNP可評價心臟舒張功能，反映HCM病人病情程度，心臟舒張功能受損越嚴重，其水平越高，且可評估預(yù)后。HCM的病理基礎(chǔ)是左室血流充盈受阻，引起血流動力學(xué)障礙，降低病人心功能，進而改善血流動力學(xué)，減輕心臟負荷，改善預(yù)后[10]。

卡維地洛是目前治療HCM的常用藥物，作為β-受體阻滯劑，可減輕心臟后負荷，糾正交感神經(jīng)支配不均衡，降低心肌耗氧量，通過增加利用葡萄糖，增加心肌能量儲備，進而改善心功能[11]?？ňS地洛可抑制腎上腺素受體激活，通過限制心肌過度收縮，延緩心室重塑，改善左室舒張功能[12]?？ňS地洛通過擴張外周血管降低血管阻力，減少心律失常發(fā)生，并抑制去甲腎上腺素毒害心肌，增加心收縮力，改善心功能[13]。

HCM歸屬于中醫(yī)“胸痹”“喘證”等范疇，《素問·舉痛論篇》記載：“百病皆生于氣”；《景岳全書》中論述：“凡人之氣血猶源泉也……虛者無有不滯者”。中醫(yī)認為該病病機是先天稟賦不足、外感風(fēng)邪、侵襲心臟、傷及血脈痹阻心脈[14]。飲食不節(jié)、損傷脾胃、水谷不化、氣化失司、水濕內(nèi)蘊、腎精虧虛、五臟失養(yǎng)、津液失常、痰瘀互結(jié)、痹阻心脈，發(fā)為胸痹[15]。消心痹方屬于我院經(jīng)驗方劑，方中白術(shù)味甘，歸于脾經(jīng)和胃經(jīng)，具有補中益氣、健脾利濕之功效；黃精性平，可健脾潤肺、滋肝益腎；黃芪性微溫，善利水消腫、扶正固元；丹參甘平，具有益氣健脾、滋陰潤肺之功效；熟附子味辛，可溫陽補腎、舒經(jīng)通絡(luò)；澤瀉性寒，善通利小便、利水泄下；茯苓味甘，具有健脾滲濕、補益心脾之功效[16]；麥冬性微寒，可潤肺清心、養(yǎng)陰生津；五味子善滋腎生津；淫羊藿性溫，具有溫腎壯陽之功效；紅花性溫，可活血化瘀；葶藶子性寒，善消痰利水；肉蓯蓉可補腎益精；干姜善溫中散寒[17]；益母草可活血化瘀、行氣通經(jīng)。諸藥合用共奏滋陰潤肺、補益心脾、扶正固元功效。臨床藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可針對性治療HCM的臨床癥狀，提高機體抗病毒能力，其所含生物堿、黃酮類成分可直接殺死病毒[18]。黃芪具有擴張血管、減緩心率、強心等功效，增加心臟收縮，抑制心肌細胞內(nèi)鈣升高，改善心功能。黃芪可降低全血黏度，改善血液流變學(xué)[19]。熟附子能改善HCM病人體質(zhì)，提高機體免疫力，增加心排血量，擴張血管并降低外周血管阻力，所含消旋去甲烏頭堿具有抗心肌缺血能力。丹參水煎液可增加左室收縮能力，擴張外周血管，提高機體免疫力，并降低全血黏度，抑制血栓形成[20]。淫羊藿可促進心臟收縮能力，同時具有抗心律失常、強心等功效。葶藶子醇提取物能增強心肌收縮力，增加心排血量，減緩心率，并具有降壓、利尿作用。

本研究所選HCM病人采用消心痹方聯(lián)合卡維地洛治療，結(jié)果顯示：觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組，總有效率高于對照組(P<0.05)，提示采用消心痹方聯(lián)合卡維地洛能有效改善HCM病人臨床癥狀，提高療效。觀察組全血黏度高切值、血漿黏度、全血黏度低切值、血細胞比容改善效果優(yōu)于對照組(P<0.05)，提示消心痹方聯(lián)合卡維地洛可改善病人血液流變學(xué)，分析原因可能由于卡維地洛與消心痹方中有效成分可擴張血管，增加心排出量，降低血液黏度有關(guān)。本研究治療后采用多普勒彩色超聲檢測心功能指標，結(jié)果顯示：觀察組IVST、LVPWT、LVEDD、LVESD改善效果優(yōu)于對照組(P<0.05)，提示二者聯(lián)合能有效改善病人心功能，分析原因是卡維地洛聯(lián)合消心痹方可增強心肌收縮能力，抑制心肌細胞內(nèi)鈣升高，改善心功能。本研究進一步檢測IGF-1、BNP水平，結(jié)果顯示：觀察組治療后IGF-1、BNP水平低于對照組(P<0.05)，提示二者聯(lián)合具有調(diào)節(jié)HCM病人IGF-1、BNP水平作用。

綜上所述，采用消心痹方聯(lián)合卡維地洛治療HCM，可減輕臨床癥狀，改善血液流變學(xué)，增強心功能，調(diào)節(jié)IGF-1、BNP水平。本研究不足之處在于：樣本量有限，隨訪時間較短，未跟蹤隨訪長期療效。今后研究應(yīng)擴大樣本量，延長隨訪時間進行深入探討。