盒式放療與調(diào)強(qiáng)放射治療對中晚期宮頸癌的臨床療效及不良反應(yīng)

陳斌，黎紅霞，孫小楊，龐皓文，楊波，黃月霖，湯敏，譚龍婧

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000

宮頸癌是臨床上較為常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌，每年約有27萬女性病死于宮頸癌[1]。近年來，宮頸癌的發(fā)病率呈上升趨勢且趨于年輕化，嚴(yán)重威脅女性的生命健康。目前針對宮頸癌的治療方法主要包括手術(shù)、放療及化療。早期宮頸癌患者多采用手術(shù)治療，而中晚期宮頸癌患者則采用放療或同步放化療。傳統(tǒng)的宮頸癌放療一般采用盆腔等中心放療結(jié)合腔內(nèi)放療，小腸、膀胱等正常組織也會受到與腫瘤靶區(qū)相同的照射劑量，易造成腸道、泌尿系統(tǒng)病變，導(dǎo)致放療并發(fā)癥的發(fā)生。調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）采用逆向調(diào)強(qiáng)技術(shù)，可在增加腫瘤放射劑量的同時減少周圍正常組織的受照劑量，具有精確放療的特點。本研究選擇68例中晚期宮頸癌患者作為研究對象，比較盒式放療和IMRT治療宮頸癌的臨床療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2014年3—5月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院接受治療的68例中晚期宮頸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實為宮頸癌；②首次接受治療；③國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為Ⅱb～Ⅳa期；④卡氏功能狀態(tài)評分＞70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并傳染性疾病、精神疾病者；②合并其他臟器功能障礙者；③出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或存在放療禁忌證者；④不配合研究者。根據(jù)患者病情及意愿將患者分為盒式放療組和IMRT組，每組34例。盒式放療組患者采用盆腔外照射并腔內(nèi)后裝放療進(jìn)行根治性放療，IMRT組患者進(jìn)行IMRT。兩組患者的年齡、病理類型、FIGO分期、分化程度和腫瘤直徑比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 IMRT

1.2.1 模擬定位 計算機(jī)體層攝影（CT）定位掃描前患者需排空膀胱和直腸，在膀胱內(nèi)置尿管，注入200 ml 0.9%氯化鈉溶液后關(guān)閉尿管。掃描時患者取仰臥位，雙手抱肘置于額上，雙腿自然并攏，熱塑體膜固定體位。CT掃描的同時以3 ml/s的速度靜脈注射35%碘伏醇98 ml進(jìn)行影像對比增強(qiáng)，CT掃描參數(shù)為管電壓150 kV，管電流200 mA，層距2.5 mm，掃描范圍為L3椎體上緣至閉孔下緣下2 cm水平。在以后的IMRT中均需盡量與CT定位掃描時狀況一致。

1.2.2 靶區(qū)勾畫 在CT模擬定位掃描圖像上進(jìn)行靶區(qū)勾畫。大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為CT上的可見腫瘤，包括子宮頸病灶及病灶旁1.5～2.0 cm范圍。臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）包括子宮體、宮旁、陰道、骼總、骼內(nèi)、骼外、骶前淋巴引流區(qū)。計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）在CTV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)5～7 mm。靶區(qū)劑量：GTV劑量為51～52 Gy，中位劑量為51.26 Gy；CTV劑量為49～50 Gy，中位劑量為49.90 Gy；PTV劑量為47～48 Gy，中位劑量為47.69 Gy。所有患者均行7野IMRT計劃，照射野角度分別為24°、76°、128°、180°、228°、280°、332°。

表1 兩組患者的基線特征

1.2.3 放療計劃設(shè)計 在定位CT圖像上逐層勾畫小腸、直腸、膀胱、左右股骨頭及股骨頸等周圍危及器官（organ at risk，OAR）。OAR劑量體積限定為 ：脊 髓 Dmax≤40 Gy，膀胱 V50≤45%，小腸 V40≤50%，結(jié)腸V40≤50%，直腸V40≤50%，腎臟V20≤30%，骨盆V30≤50%，股骨頭V50≤50%。要求98%以上的靶區(qū)被處方劑量覆蓋，靶區(qū)內(nèi)尤其是GTV內(nèi)無劑量冷點，靶區(qū)外無熱點，直腸前壁及膀胱后壁無熱點。

1.3 盒式放療

盒式放療組患者采用盆腔外照射并腔內(nèi)后裝放療進(jìn)行根治性放療。體外照射采用6MV-X直線加速器，分為全盆腔前后野照射和盆腔U型野或四野照射2個階段，放射總劑量分別為30～36 Gy和16～20 Gy。照射范圍為L4椎體上緣至閉孔下緣下2 cm水平，在進(jìn)行盆腔U型野或四野照射時盡可能避免照射膀胱、直腸等正常組織。照射3次后，開始進(jìn)行192Ir后裝治療，A點劑量為7 Gy，總劑量為35～42 Gy，腔內(nèi)照射當(dāng)日暫停體外照射。

1.4 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

OAR放療參數(shù)的評價內(nèi)容包括膀胱、小腸、直腸所接受的最大照射劑量（Dmax）、最小照射劑量（Dmin）、平均照射劑量（Dmean）以及V20、V30、V40。

觀察兩組患者的靶區(qū)均勻指數(shù)（homogeneity index，HI）和靶區(qū)適形指數(shù)（conformity index，CI）。HI=D5/D95（D5、D95分別代表靶區(qū)5%、95%相應(yīng)靶體積所接受的絕對劑量），HI越遠(yuǎn)離1說明該計劃劑量分布均勻性越差；CI=（VT，ref）/VT×（VT，ref/Vref）（VT，ref為參考等劑量線面所包繞的靶區(qū)體積，VT為靶區(qū)體積，Vref為參考等劑量線面所包繞的所有體積），CI值越接近1表示等劑量線所包繞的區(qū)域與靶區(qū)越一致。

于放療結(jié)束后3個月采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）進(jìn)行療效評價[2]：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），病灶最大徑總和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），病灶最大徑總和減少＜30%，或增加＜20%，至少維持4周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），病灶最大徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。參考美國放射腫瘤學(xué)協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)[3]對兩組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行分級和評估。

1.5 隨訪方法

所有患者均隨訪3年，隨訪截止時間為2017年5月，通過門診復(fù)查和電話方式進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計并比較兩組患者的1年和3年生存率、局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PTV放療參數(shù)的比較

IMRT 組患者的 Dmin、Dmax、Dmean、D95、V95及 CI均高于盒式放療組，HI低于盒式放療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者PTV放療參數(shù)的比較（±s）

表2 兩組患者PTV放療參數(shù)的比較（±s）

注：*與盒式放療組比較，P<0.05

盒式放療組（n=34）36.82±4.28 52.28±2.30 48.67±0.38 46.36±1.35 92.66±4.28 0.53±0.10 1.24±0.05 42.68±3.68*54.39±5.10*51.98±0.86*50.00±0.32*99.92±0.02*0.82±0.00*1.12±0.02*Dmin（Gy）Dmax（Gy）Dmean（Gy）D95（Gy）V 95（%）CI HI IMRT組（n=34）指標(biāo)

2.2 OAR放療參數(shù)的比較

IMRT組中膀胱、小腸和直腸的V30、V40和V50均低于盒式放療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且隨著靶區(qū)體積的增加，兩組患者膀胱、小腸和直腸的受照劑量均呈下降趨勢。IMRT組中膀胱的Dmin、Dmean均低于盒式放療組，Dmax高于盒式放療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；IMRT組中小腸的Dmax高于盒式放療組，Dmean和V20均低于盒式放療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；IMRT組中直腸的Dmin和Dmean均低于盒式放療組，Dmax高于盒式放療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3～表5）

表3 兩組患者膀胱放療參數(shù)的比較（±s）

表3 兩組患者膀胱放療參數(shù)的比較（±s）

注：*與盒式放療組比較，P<0.05

盒式放療組（n=34）23.12±1.33 51.72±2.13 46.63±1.78 100.00±0.00 84.67±5.67 80.22±7.12 78.79±10.51 16.39±1.24*54.46±1.78*33.87±1.36*100.00±0.00 66.08±6.52*34.87±5.24*28.04±7.23*Dmin（Gy）Dmax（Gy）Dmean（Gy）V 20（%）V 30（%）V 40（%）V 50（%）IMRT組（n=34）指標(biāo)

表4 兩組患者小腸放療參數(shù)的比較（±s）

表4 兩組患者小腸放療參數(shù)的比較（±s）

注：*與盒式放療組比較，P<0.05

盒式放療組（n=34）1.98±1.23 52.23±1.81 30.67±2.94 71.31±5.12 55.12±6.13 36.12±4.34 34.34±6.12 IMRT組（n=34）2.31±1.06 54.08±1.57*28.40±4.32*62.26±5.77*37.98±5.53*26.56±5.60*22.75±2.39*指標(biāo)Dmin（Gy）Dmax（Gy）Dmean（Gy）V 20（%）V 30（%）V 40（%）V 50（%）

表5 兩組患者直腸放療參數(shù)的比較（±s）

表5 兩組患者直腸放療參數(shù)的比較（±s）

注：*與盒式放療組比較，P<0.05

盒式放療組（n=34）27.34±2.61 50.63±2.59 43.13±1.47 88.84±1.73 84.56±5.32 71.09±5.42 69.44±3.76 IMRT組（n=34）15.34±3.44*52.18±1.89*35.62±1.72*89.21±2.10 76.88±3.86*39.82±3.66*26.74±9.26*指標(biāo)Dmin（Gy）Dmax（Gy）Dmean（Gy）V 20（%）V 30（%）V 40（%）V 50（%）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

盒式放療組和IMRT組患者放療后均出現(xiàn)了不同程度的急性放射性膀胱炎、急性放射性腸炎及骨髓抑制。IMRT組患者的急性放射性膀胱炎和急性放射性腸炎均輕于盒式放療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；盒式放療組和IMRT組患者骨髓抑制的發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表6）

2.4 近期療效的比較

盒式放療組和IMRT組患者的有效率分別為52.94%（18/34）和67.65%（23/34），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表7）

2.5 遠(yuǎn)期療效的比較

盒式放療組和IMRT組患者的1年和3年生存率、局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表8）

表6 兩組患者放療不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

表7 兩組患者的近期療效

表8 兩組患者的遠(yuǎn)期療效[n（%）]

3 討論

宮頸癌是發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤，居于婦科惡性腫瘤發(fā)病率的第2位[4]。目前針對宮頸癌的常規(guī)治療方案是根據(jù)腫瘤的臨床分期選擇手術(shù)、放療或同步放化療。宮頸癌的放療療效一般隨著照射劑量的增加而提高，但由于宮頸癌組織與膀胱、直腸等器官緊密相鄰，在放療的過程中周圍正常組織也常常受到照射，故放療不良反應(yīng)的發(fā)生率較高[4]，不僅會降低患者的生活質(zhì)量，同時也對治療效果產(chǎn)生了影響。Izmajlow icz等[5]報道，176例接受放療的中晚期宮頸癌患者中，74.4%的患者放療后出現(xiàn)了消化道反應(yīng)，放射性膀胱炎的發(fā)生率達(dá)到了44.8%，97.1%的患者出現(xiàn)了白細(xì)胞減少，69.2%以上的患者出現(xiàn)了貧血癥狀。

IMRT技術(shù)可在提高腫瘤放射劑量的同時減少周圍正常組織的受照劑量，降低急慢性不良反應(yīng)的發(fā)生率。研究表明，IMRT在提高靶區(qū)劑量、均勻性以及OAR的保護(hù)上均優(yōu)于常規(guī)放療[6-7]。本研究結(jié)果表明，IMRT放療中PTV靶區(qū)覆蓋、靶區(qū)劑量、適形性和均勻性均優(yōu)于盒式放療。本研究比較了盒式放療和IMRT的OAR受照劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IMRT組中膀胱、小腸、直腸的V30、V40和V50均低于盒式放療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且隨著靶區(qū)體積的增加，IMRT組患者膀胱、小腸和直腸的受照劑量整體呈下降趨勢，與盒式放療相比，IMRT體現(xiàn)了顯著的OAR保護(hù)優(yōu)勢。Lu等[8]的研究也證實了IMRT在OAR保護(hù)方面的作用，與本研究結(jié)果一致。

有研究表明，IMRT治療宮頸癌的過程中，隨著腫瘤體積的不斷縮小，周圍正常組織和器官的受照劑量將會較治療初期增加，但與傳統(tǒng)放療相比，膀胱、直腸和小腸的受照劑量仍然較低[9]。本研究結(jié)果表明，IMRT組患者的急性放射性膀胱炎和急性放射性腸炎均輕于盒式放療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。盒式放療組和IMRT組患者骨髓抑制的發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。以上結(jié)果提示在IMRT后期，宮頸腫瘤組織縮小后，宮頸形態(tài)有所恢復(fù)，可以根據(jù)患者的具體情況靈活調(diào)整治療方案，適當(dāng)減少腔內(nèi)治療的劑量，以減少直腸及膀胱的受照射劑量，保護(hù)鄰近OAR。

在療效方面，IMRT組患者的有效率達(dá)到了67.65%（23/34），高于盒式放療組的52.94%（18/34），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。遠(yuǎn)期療效評價發(fā)現(xiàn)，IMRT組和盒式放療組患者的1年和3年生存率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率比較，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，IMRT計劃在劑量學(xué)上顯示了OAR的保護(hù)優(yōu)勢，且可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。但由于本研究樣本量較少，隨訪時間較短，故在臨床療效上二者未見顯著差異。因此IMRT對宮頸癌放療的劑量學(xué)優(yōu)勢是否可以轉(zhuǎn)化為更為長久的腫瘤控制，還需要進(jìn)一步對大量的臨床病例進(jìn)行長期的隨訪研究。