肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)和肝動(dòng)脈栓塞術(shù)治療肝細(xì)胞癌的療效

劉崢嶸 俞 巍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院普外科，北京 100045

中國(guó)為肝病高發(fā)國(guó)家，每年的新發(fā)原發(fā)性肝癌病例數(shù)可占全球總數(shù)的55%左右，原發(fā)性肝癌中肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC） 占 90% 以 上[1-2]。 由于HCC早期多無(wú)典型明顯癥狀，且多數(shù)癥狀易與其他疾病混淆，因而每年新發(fā)HCC患者中70%確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，失去了手術(shù)根治的最佳時(shí)機(jī)[3-4]。目前肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是臨床上失去手術(shù)根治時(shí)機(jī)的HCC患者的首選療法[5-6]。但由于HCC的多重耐藥性與多克隆特征，導(dǎo)致TACE尚無(wú)特效化療藥物方案。同時(shí)，研究表明化療藥物的應(yīng)用可能進(jìn)一步加大患者肝損傷[5]。肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（transcatheter arterial embolization，TAE）作為治療方案，但關(guān)于TACE與TAE的治療方式仍存在一定爭(zhēng)議。本院開(kāi)展回顧性研究，以明確TACE治療HCC在近期療效與遠(yuǎn)期生存情況方面的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究本院2013年1月至2014年3月間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院收治的HCC患者資料，根據(jù)治療不同分為T(mén)AE組31例，男26例，女5例；年齡46～69歲，平均（57.56±5.61）歲；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)23例，B級(jí)8例；巴塞羅那分期（barcelona clinic liver cancer，BCLC）：B期22例，C期9例；功能狀態(tài)評(píng)分（performance status，PS）：0分5例，1分26例；乙型肝炎病毒感染史（hepatitis B virus，HBV）26例。TACE組31例，男26例，女5例；年齡（45～71）歲，平均（58.03±6.12）歲；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)21例，B級(jí)10例；BCLC分期：B期20例，C期11例；PS評(píng)分：0分4例，1分27例；HBV感染史25例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定[7]，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合病癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)本院肝穿刺活檢、術(shù)后病理明確為HCC的患者；（2）肝內(nèi)腫瘤灶直徑＞5cm；（3）在本院接受TACE或TAE治療的患者；（5）術(shù)后5年或至死亡隨訪資料完整的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）彌散型HCC患者；（2）合并下腔靜脈、門(mén)靜脈主干癌栓的患者；（3）就診時(shí)可見(jiàn)肝外多發(fā)器官轉(zhuǎn)移灶的患者；（4）研究中途患方主動(dòng)放棄治療的患者。

1.3 方法

兩組術(shù)前檢查均先以改良Seldinger技術(shù)行右側(cè)或左側(cè)股動(dòng)脈穿刺，使用5F導(dǎo)管選擇性插入至腹腔干處，有必要的插入至腸系膜的上動(dòng)脈處，行數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）掃查，詳細(xì)觀察肝內(nèi)是否存在動(dòng)—靜脈瘺、動(dòng)—門(mén)靜脈瘺，如有則明確瘺口位置并以鋼圈與明膠海綿封堵。

1.3.1 TAE術(shù)治療使用2.8F微型導(dǎo)管，插入至腫瘤的供血?jiǎng)用}內(nèi)，根據(jù)直徑選取Embosphere微球，于DSA引導(dǎo)下經(jīng)微導(dǎo)管向腫瘤的供血?jiǎng)用}注入Embosphere微球；以造影確認(rèn)腫瘤灶的全部供血?jiǎng)用}的血流灌注均完全消失。

1.3.2 TACE術(shù)治療使用導(dǎo)管型號(hào)與插管方法與TAE完全相同，給予鹽酸吡柔比星10～50mg；洛鉑10～50mg；根據(jù)患者腫瘤灶的血供、大小和供血?jiǎng)用}條數(shù)等確定上述各項(xiàng)化療藥物的用量；將上述化療藥物加入至注射0.9%生理鹽水2ml中，再加入10ml以下的碘化油充分混勻，經(jīng)反復(fù)抽吸、攪拌制備為碘油乳劑；將碘油乳劑經(jīng)微導(dǎo)管注入至腫瘤灶的供血?jiǎng)用}內(nèi)；并以聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）顆粒栓塞，觀察腫瘤灶的各分支血流灌注均消失后，再使用明膠海綿條約10～15條栓塞腫瘤主動(dòng)脈，如可見(jiàn)腎上腺動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈、膈動(dòng)脈等側(cè)支血供則行側(cè)支動(dòng)脈栓塞；最后以造影確認(rèn)腫瘤灶的全部供血?jiǎng)用}血流灌注均消失。兩組患者均于術(shù)后1個(gè)月復(fù)查，以計(jì)算機(jī)斷層掃描（computedtomography，CT）增強(qiáng)掃描、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等醫(yī)學(xué)影像學(xué)對(duì)肝部進(jìn)行觀察，如腫瘤灶內(nèi)的碘化油呈現(xiàn)出斑點(diǎn)樣聚集狀態(tài)，聚集面積未及病灶的1/3，或者病灶仍可見(jiàn)強(qiáng)化、增大，或者發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶，則重復(fù)上述治療。

1.4 觀察指標(biāo)

術(shù)后1個(gè)月觀察兩組患者腫瘤灶直徑、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平的變化情況，術(shù)后6個(gè)月評(píng)估兩組臨床療效，隨訪5年，以生存函數(shù)分析兩組患者5年無(wú)病情進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、5年總生存時(shí)間（OS）。

臨床療效依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估[8]，以腫瘤灶完全消失或者動(dòng)脈期未見(jiàn)強(qiáng)化為完全緩解（complete response，CR），以腫瘤灶的強(qiáng)化區(qū)最長(zhǎng)徑縮短幅度達(dá)30%及以上為部分緩解（partial response，PR），以腫瘤灶的強(qiáng)化區(qū)最長(zhǎng)徑延長(zhǎng)幅度達(dá)20%及以上或者死亡為進(jìn)展（progressive disease，PD），以腫瘤灶的強(qiáng)化區(qū)最長(zhǎng)徑變化幅度處于PR與PD之間為穩(wěn)定（stable disease，SD）；疾病控制（disease control，DC）為CR、PR、SD的合計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，等級(jí)數(shù)據(jù)比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，當(dāng)單元格理論頻數(shù)小于5時(shí)，采用Fisher確切概率法；計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間對(duì)比采用獨(dú)立t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線圖，生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤灶直徑和AFP水平

術(shù)前兩組患者腫瘤灶直徑和AFP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后1個(gè)月，兩組患者腫瘤灶直徑和AFP水平均較術(shù)前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但兩組腫瘤灶直徑和AFP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.2 療效

兩組DC率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TACE組臨床療效整體水平優(yōu)于TAE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組患者術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月腫瘤灶直徑、AFP水平比較（±s）

注：與術(shù)前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 腫瘤灶直徑（cm） AFP(μg/ml)術(shù)前 術(shù)后1個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后1個(gè)月TAE 組 31 6.31±1.32 4.29±0.91* 7.31±0.81 6.28±0.92*TACE 組 31 6.59±1.41 4.15±0.87* 7.35±0.82 5.96±0.89*t值 0.807 0.619 0.193 1.392 P值 0.423 0.538 0.847 0.169

表2 兩組近期療效評(píng)估對(duì)比[n（%）]

表3 兩組逐年累計(jì)生存率統(tǒng)計(jì)對(duì)比[n（%）]

2.3 逐年累計(jì)生存率

隨訪5年，第1年和第2年兩組生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TACE組第3、4、5年生存率高于TAE組，但只在第3和第4年生存比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.4 生存函數(shù)分析

TACE組5年中位PFS時(shí)間為28.51個(gè)月（95%CI：24.82～32.19） 高 于 TAE 組 22.75個(gè) 月（95%CI：19.39～26.11），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.724，P=0.017）；TACE組5年中位OS時(shí)間49.17個(gè)月（95%CI：43.56～54.78高于TAE組37.20個(gè)月（95%CI：32.38～42.03），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.986，P=0.002），生存函數(shù)見(jiàn)圖1-2。

圖1 兩組5年P(guān)FS生存函數(shù)圖

圖2 兩組5年OS生存函數(shù)圖

3 討論

HCC為我國(guó)常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，我國(guó)東南沿海地區(qū)為本病高發(fā)地區(qū)[9]。我國(guó)HCC以40～50歲的男性人群為主要發(fā)病群體[10]。目前本病的發(fā)生機(jī)制尚未完全明晰，但已公認(rèn)其與遺傳、肝硬化、HBV感染、黃曲霉素等致癌物、環(huán)境等因素相關(guān)[11-12]。隨著HCC相關(guān)研究與治療水平的不斷深入與發(fā)展，我國(guó)HCC的總體治療水平已有明顯提高。TAE與TACE均屬于介入療法，兩種術(shù)式的理論基礎(chǔ)是一致的。人體肝組織的血供中約25%～30%來(lái)自于肝動(dòng)脈，而HCC腫瘤灶則有約95%～99%來(lái)自于肝動(dòng)脈，因此通過(guò)選擇性阻斷肝動(dòng)脈血流灌注，可使HCC細(xì)胞因缺血、缺氧而壞死或延緩侵襲性生長(zhǎng)[13-14]。TACE則在TAE的基礎(chǔ)上通過(guò)使用化療藥物的碘化乳劑長(zhǎng)期滯留于HCC的微循環(huán)內(nèi)發(fā)揮持續(xù)殺滅腫瘤細(xì)胞的功效[14]。碘化油與化療藥物的混合型乳劑一直為T(mén)ACE臨床上常見(jiàn)的栓塞化療制劑[15]。

本研究結(jié)果表明，術(shù)后1個(gè)月時(shí)兩組患者腫瘤灶直徑均較術(shù)前縮小且AFP水平均下降，但兩組腫瘤灶直徑和AFP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；表明TACE與TAE治療HCC均具有明確療效，兩組臨床療效持平。但術(shù)后6個(gè)月，兩組DC率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但TACE組臨床療效整體水平優(yōu)于TAE組，表明TACE療效整體水平優(yōu)于TAE治療。隨訪5年中，前兩年時(shí)兩組累計(jì)生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，自第3年開(kāi)始TACE組累計(jì)生存率均高于TAE組；提示，TACE組遠(yuǎn)期療效更為突出，能夠有效提高HCC患者遠(yuǎn)期生存率。這一研究結(jié)果與杜文杰等[15]研究結(jié)論相符。經(jīng)生存函數(shù)分析，TACE組5年中位PFS為28.51個(gè)月、5年中位OS為49.17個(gè)月，而TAE組依次為22.75個(gè)月和37.20個(gè)月，TACE組均長(zhǎng)于TAE組表明TACE能夠有效延長(zhǎng)HCC患者PFS與OS。

綜上所述，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)與肝動(dòng)脈栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的臨床療效持平，但其治療原發(fā)性肝癌近期療效與遠(yuǎn)期療效均較肝動(dòng)脈栓塞術(shù)理想，且治療安全可行，能夠提高HCC患者5年內(nèi)累計(jì)生存率，有效延長(zhǎng)HCC患者無(wú)病情進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間，對(duì)于提高患者預(yù)后生存質(zhì)量具有根本性的積極作用。