兒童腫瘤溶解綜合征高尿酸血癥的診治進(jìn)展

蔣 理 鄭胡鏞

(國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心 兒童血液病與腫瘤分子分型北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科 兒科重大疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045)

近些年來(lái)，通過(guò)對(duì)兒童血液腫瘤的多藥聯(lián)合化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)方案的不斷優(yōu)化，強(qiáng)化方案對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用愈發(fā)高效迅速，盡管支持治療得到重視和提高，但治療相關(guān)合并癥仍然是兒童血液腫瘤患者主要的死亡原因[1]，其中腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome， TLS)是化療初期具有高腫瘤負(fù)荷患兒易發(fā)生的危及生命的嚴(yán)重合并癥[2]。TLS是一種由于大量腫瘤細(xì)胞破壞，胞內(nèi)核酸、鉀、磷等成分爆發(fā)式釋放，引起的嚴(yán)重代謝紊亂疾病。臨床上以高尿酸、高鉀、低鈣及高磷血癥為主要特征。高尿酸血癥所致急性腎損傷代表了TLS最嚴(yán)重的結(jié)果，因此對(duì)高尿酸血癥的早期識(shí)別和積極干預(yù)是疾病管理的重要內(nèi)容。

1 高尿酸血癥

1.1 高尿酸血癥的診斷

國(guó)際上將2次非同日的空腹血尿酸濃度作為診斷指標(biāo)。男性>420 μmol/L (7 mg/dl)，女性>357 μmol/L(6 mg/dl)診斷為高尿酸血癥。兒童高尿酸血癥的定義則是血尿酸高于特定性別、年齡的正常值上限：1～12個(gè)月嬰兒>500 μmol/L(8.4 mg/dl)，1～ 10歲兒童>320 μmol/L(5.3 mg/dl)；11～15歲男童>470 μmol/L(7.8 mg/dl)，11～15歲女童>350 μmol/L(5.8 mg/dl)，15歲以上兒童采用成人標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2 高尿酸血癥所致腎損害在TLS分級(jí)中的重要性

對(duì)TLS管理的關(guān)鍵是對(duì)血液腫瘤患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分級(jí)，Cairo等[4]以腫瘤的類型、負(fù)荷、腎臟損害等為危險(xiǎn)因素，建立了TLS的分級(jí)模型。將發(fā)生率低于1%的患兒定義為低風(fēng)險(xiǎn)(low risk disease， LRD)，將發(fā)生率為1%～5%的患兒定義為中風(fēng)險(xiǎn) (intermediate risk disease， IRD)，將發(fā)生率超過(guò)5%的患兒定義為高風(fēng)險(xiǎn)(high risk disease， HRD)。如圖1所示，急性白血病(急性非淋巴細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病)TLS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估取決于白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count， WBC)和乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase， LDH)濃度。在急性非淋巴細(xì)胞白血病中，WBC小于25×109/L且LDH低于正常值上限的兩倍的患兒可認(rèn)為患TLS的風(fēng)險(xiǎn)低，為L(zhǎng)RD組。WBC大于等于25×109/L但小于100×109/L的患兒和WBC小于25×109/L且LDH大于等于正常值上限的兩倍的患兒有中等程度的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為TLS，為IRD組。HRD組為WBC大于100×109/L的患兒。在急性淋巴細(xì)胞白血病中，IRD組為WBC小于100×109/L且LDH低于正常值上限的兩倍的患兒。HRD組為WBC大于100×109/L的患兒和WBC小于100×109/L且LDH大于等于正常值上限的兩倍的患兒。但是，最終的TLS風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整基于腎功能，尿酸在體內(nèi)的急劇聚積會(huì)嚴(yán)重破壞人體穩(wěn)態(tài)，加劇以腎臟為主的組織器官損害，與TLS的發(fā)生發(fā)展互為因果，造成惡性循環(huán)。高尿酸血癥為TLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)存在腎功能損害或腎臟受累時(shí)，危險(xiǎn)度進(jìn)一步上升，LRD患者調(diào)整為IRD，IRD患者調(diào)整為HRD，足可見(jiàn)高尿酸血癥所致腎損害在TLS分級(jí)中的重要性。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的升高將大大提升TLS的發(fā)生率，為兒童血液腫瘤患者的治療帶來(lái)更多挑戰(zhàn)。

圖1 TLS危險(xiǎn)度分級(jí)Fig.1 Evaluation of risk of TLS

TLS：tumor lysis syndrome；WBC：white blood cell count；LDH：lactic dehydrogenase；LRD：low risk disease；IRD：intermediate risk disease；HRD：high risk disease；ULN：upper limit of normal；WNL: within normal limits.

2 急性尿酸鹽腎病

在血液腫瘤患者中，尿酸濃度對(duì)急性腎功能損傷和TLS的發(fā)生率有著巨大的影響[5]，功能正常的腎臟可以有效地排出過(guò)量的尿素，但大量不溶性尿酸的排泄依賴于運(yùn)輸，而在腎小管負(fù)荷極高的情況下運(yùn)輸尿酸更加困難。尿酸鹽在近端小管中被重新吸收和分泌這些過(guò)程的平衡決定了最終的等離子體水平[6]。當(dāng)患兒血尿酸濃度突然升高，則會(huì)造成急性尿酸鹽腎病，在短時(shí)間內(nèi)大量尿酸鹽就會(huì)在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶并堵塞腎小管，腎小管內(nèi)壓力升高，腎小球?yàn)V過(guò)率及腎臟血流減少，從而導(dǎo)致少尿或無(wú)尿，高尿酸血癥對(duì)急性腎功能損傷的發(fā)生推波助瀾[7]。除此之外，尿酸也可能通過(guò)多種機(jī)制直接導(dǎo)致腎臟中毒。尿酸清除一氧化氮，導(dǎo)致血管收縮和腎缺血[8]。血管平滑肌細(xì)胞暴露于尿酸，多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生上調(diào)，包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1和腫瘤壞死因子-α，導(dǎo)致白細(xì)胞趨化和組織損傷[9]。尿酸會(huì)抑制腎小管細(xì)胞的近端增生，延長(zhǎng)腎損傷的時(shí)間[10]。尿酸亦可介導(dǎo)線粒體功能障礙引起氧化損傷進(jìn)而影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，造成腎小管細(xì)胞凋亡[11]。

別嘌呤醇是傳統(tǒng)的抗尿酸藥物，通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤轉(zhuǎn)換為黃嘌呤、阻止黃嘌呤生成尿酸。但別嘌呤醇的應(yīng)用會(huì)造成黃嘌呤與次黃嘌呤的底物堆積，這兩種底物的可溶性差，可導(dǎo)致腎小管結(jié)晶形成，使腎功能惡化[12]。由于別嘌呤醇不能減少已經(jīng)生成的尿酸，故對(duì)于高尿酸血癥，別嘌呤醇只能有一部分的預(yù)防作用而無(wú)治療作用。若高尿酸血癥無(wú)法控制，則勢(shì)必會(huì)引起急性腎損傷，急性腎損傷代表了TLS最嚴(yán)重的結(jié)果，具有很大的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3 尿酸氧化酶的應(yīng)用進(jìn)展

3.1 尿酸氧化酶作用途徑

在大多數(shù)哺乳動(dòng)物中，體內(nèi)均存在內(nèi)源性尿酸氧化酶，可以將尿酸氧化為比尿酸的溶解度高十倍的尿囊素，并從尿液中排出。但在人類缺乏該酶，尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物[13]。1975年，科學(xué)家首次使用微生物中提取的非重組性尿酸氧化酶來(lái)預(yù)防和治療高尿酸血癥[14]。2002年，重組黃曲霉尿酸氧化酶被批準(zhǔn)上市，臨床用于高尿酸血癥的治療及預(yù)防。與傳統(tǒng)藥物比較，尿酸氧化酶通過(guò)催化尿酸氧化形成溶解度更大的尿囊素從腎臟排泄從而降低尿酸，對(duì)高尿酸血癥的治療及預(yù)防有顯著效果。2002年之前，抗尿酸藥物治療僅限于黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇。2002年，美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration， FDA)批準(zhǔn)將重組尿酸氧化酶拉布立酶應(yīng)用于兒童，推薦給藥方案為每日0.15～0.20 mg/kg，開啟了TLS治療的新篇章[15]。尿酸氧化酶的作用途徑見(jiàn)圖2[16]。

圖2 尿酸氧化酶作用途徑[16]Fig.2 Mechanism of uric acid oxidase[16]

3.2 尿酸氧化酶的臨床試驗(yàn)

Goldman等[17]就52名罹患淋巴瘤或白血病的有高風(fēng)險(xiǎn)TLS的患兒進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，這也是最早的研究尿酸氧化酶與別嘌呤醇作用效果差異的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在后續(xù)的研究分析中舉足輕重。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的給藥方式分別為拉布立酶0.2 mg/kg 每日1次給藥，共5～7 d；別嘌呤醇300 mg/m2每日1次給藥或10 mg/kg每8 h 1次給藥，比較了起始尿酸濃度大于8 mg/dL的患者在第一次給藥后24 h內(nèi)尿酸變化，發(fā)現(xiàn)單次靜脈注射拉布立酶與口服標(biāo)準(zhǔn)劑量別嘌呤醇在尿酸的降低程度上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組第一次給藥4 h后血漿尿酸濃度降低了86%，而別嘌呤醇僅降低了12% (P<0.000 1)。且實(shí)驗(yàn)組在4 h內(nèi)尿酸濃度均低于8 mg/dL，而對(duì)照組在4 h內(nèi)尿酸濃度均高于8 mg/dL，該研究有力地證明了尿酸氧化酶-拉布立酶在治療高尿酸血癥方面的卓越效果并且為后來(lái)的眾多臨床對(duì)照試驗(yàn)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。Cheuk等[18]的系統(tǒng)綜述Meta分析與Cairo等[19]的回顧性隊(duì)列研究都肯定了尿酸氧化酶的有效性。

基于Goldman等[17]的研究，學(xué)者們對(duì)尿酸氧化酶的用量用法、有效性、經(jīng)濟(jì)成本等方面展開了討論，Kikuchi等[20]比較了30例有高風(fēng)險(xiǎn)TLS的兒童血液腫瘤患者應(yīng)用0.2 mg/kg與0.15 mg/kg的拉布立酶降低血尿酸的效果，比較了首劑后4 h與用藥5 d后24 h的血尿酸濃度，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明了低劑量方案的有效可行性。Syrimi等[21]提出單次使用尿酸氧化酶即可有效降低尿酸濃度。Yu等[22]對(duì)4項(xiàng)兒童研究進(jìn)行Meta分析，探究尿酸氧化酶治療兒童TLS的單次給藥劑量，表明1.5 mg和0.15 mg/kg的尿酸氧化酶能有效治療兒童TLS。這些研究均證明了尿酸氧化酶低劑量、短療程治療的可行性和有效性且尿酸氧化酶不需要對(duì)腎損害患者進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)，也不干擾細(xì)胞色素P450的活性[23]。

在筆者單位，一些在化療初期發(fā)生TLS的高腫瘤負(fù)荷的患兒，也初步嘗試應(yīng)用尿酸氧化酶，就臨床效果而言，單次單劑量1.5 mg的尿酸氧化酶靜脈應(yīng)用，對(duì)血尿酸的降低作用十分顯著，一部分患兒在用藥后血尿酸濃度甚至可下降至0，對(duì)于那些尿酸起始值較高的患兒，在首劑應(yīng)用24 h后再次追加一劑1.5 mg尿酸氧化酶，基本可控制血尿酸濃度在正常值范圍內(nèi)。近些年，我國(guó)應(yīng)用大腸桿菌表達(dá)，經(jīng)發(fā)酵純化制備出高純度尿酸氧化酶，并在筆者單位開展了治療及預(yù)防兒童高腫瘤負(fù)荷患者急性高尿酸血癥的I期臨床試驗(yàn)，對(duì)藥效動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，初步結(jié)果顯示國(guó)產(chǎn)尿酸氧化酶與拉布立酶的效果大致相同，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供了重要依據(jù)。

4 高尿酸血癥患兒的綜合管理

雖然越來(lái)越多的研究[19，24]證實(shí)了尿酸氧化酶較傳統(tǒng)藥物別嘌呤醇能明顯的降低血尿酸濃度，在整體的經(jīng)濟(jì)成本上也更勝一籌。但同時(shí)需要注意的是，一些研究[17，25-27]指出尿酸氧化酶與傳統(tǒng)藥物在降低急性腎損傷事件的發(fā)生率及TLS的發(fā)病率方面無(wú)明顯差異，對(duì)這一問(wèn)題，Cheuk等[18]對(duì)其進(jìn)行過(guò)粗略計(jì)算，假設(shè)TLS的病死率為0.9%，尿酸氧化酶可減少50%的病死率，那么需要223人才會(huì)產(chǎn)生1人的差異，如要獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則需要的樣本量為856人。除去樣本量的因素，還應(yīng)意識(shí)到TLS的管理是多方面的，僅對(duì)高尿酸血癥進(jìn)行干預(yù)可能會(huì)忽略其他可造成急性腎損傷的因素，可能會(huì)弱化降低TLS的發(fā)生率與病死率的作用。有研究[28]表明血液透析在快速降低尿酸濃度方面也非常有效。當(dāng)血清尿酸濃度低于10 mg/dL時(shí)，血液透析對(duì)急性尿酸性腎病引起的少尿作用顯著，而腹膜透析在降低尿酸濃度方面的效率較低。故應(yīng)在化療開始前或化療開始時(shí)盡快對(duì)TLS的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)，對(duì)于中、高風(fēng)險(xiǎn)患者密切監(jiān)測(cè)積極干預(yù)，注意充分水化，保持穩(wěn)定尿量，對(duì)難以糾正的電解質(zhì)紊亂與高尿酸血癥采取腎替代治療，對(duì)排除6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的高尿酸血癥患者可應(yīng)用尿酸氧化酶，時(shí)刻警惕急性腎損傷事件的發(fā)生。對(duì)TLS進(jìn)行綜合管理，方能為兒童血液腫瘤患者的治療保駕護(hù)航。