抗肝癌I號方改善早、中期原發(fā)性肝細胞癌患者生活質(zhì)量的臨床研究

李牧嬋 徐春軍 王玉濤 王 琮

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院兒科，北京 100010；2.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院肝病科，北京 100010；3.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院教育處，北京 100010)

原發(fā)性肝癌是全球最常見的癌癥，約82%的病例發(fā)生在發(fā)展中國家，全球發(fā)病率居癌癥發(fā)病第6位，病死率居癌癥死亡第3位[1]。原發(fā)性肝癌按病理類型可分為3類：肝細胞癌、肝內(nèi)膽管細胞癌及肝細胞癌-肝內(nèi)膽管細胞癌混合型。肝細胞癌是原發(fā)性肝癌最常見的病理類型，占90%以上[2]。隨著醫(yī)學的發(fā)展及人們健康意識的提高，人群中早、中期原發(fā)性肝癌的檢出率較前提高。早、中期肝癌患者尚處于肝癌最佳治療時期，有研究[3]顯示，早中期肝癌患者通過手術(shù)等治療手段清除腫瘤病灶之后，可以有較好的遠期療效，5年生存率可達50%～60%。因此，如何提高早、中期原發(fā)性肝癌患者生活質(zhì)量成為重要研究課題之一。徐春軍教授在多年臨床工作中治療早中期原發(fā)性肝細胞癌患者均取得良好療效，患者生活質(zhì)量得到明顯改善。本研究采用單臂自身前后對照方法，觀察36例早中期原發(fā)性肝細胞癌患者口服抗肝癌I號方生活質(zhì)量改善情況及中醫(yī)癥狀改善情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院肝病科自2016年12月至2017年6月門診收治的早、中期原發(fā)性肝細胞癌患者36例為研究對象。36例患者中，共脫落4例(脫落率11.11%)，2例患者為失訪，2例患者為死亡。脫落的4例患者均未完成規(guī)定療程的1/2，故不統(tǒng)計療效。本研究最終共有32例患者完成試驗。32例患者中，男性23例(71.88%)；女性9例(28.13%)；年齡41～78歲，平均年齡為(58.34±8.35)歲。32例患者首次于本院肝病科門診就診時腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)遠處轉(zhuǎn)移(Tumor Node Metastasis，TNM)分期情況為：Ⅰ期4例(12.50%)；Ⅱ期12例(37.50%)；Ⅲa期10例(31.25%)；Ⅲb期6例(18.75%)。32例患者中，既往行單次手術(shù)治療的患者15例(46.88%)；既往行單次射頻消融治療的患者4例(12.50%)；既往行肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization， TACE)治療的患者4例(12.50%)；既往行多次TACE治療的患者3例(9.38%)；既往行手術(shù)及TACE治療的患者3例(9.38%)；既往行手術(shù)及射頻消融治療的患者1例(3.13%)；確診肝癌后，未經(jīng)治療的患者2例(6.25%)。32例患者中，既往有乙型肝炎病毒感染病史的患者23例(71.88%)，在治療期間除口服抗肝癌I號方外，合并口服乙肝抗病毒藥物治療；既往有酒精性肝硬化病史的患者5例(15.63%)，在治療期間未口服其他治療肝臟相關(guān)疾病的藥物；無肝臟相關(guān)基礎(chǔ)疾病的患者4例(12.50%)，在治療期間未口服其他治療肝臟相關(guān)疾病的藥物。

納入標準：符合2011年國家衛(wèi)生部(現(xiàn)國家衛(wèi)生健康委員會)醫(yī)政司《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[4]中原發(fā)性肝細胞癌診斷；符合TNM分期I期、Ⅱ期、Ⅲa期、Ⅲb期標準，年齡18～85歲，性別不限；預(yù)計生存期在3個月以上；卡氏功能狀態(tài)評分標準(Karnofsky Performance Status， KPS)得分≥60分；患者自愿參加本項研究，簽署知情同意書。

排除標準：轉(zhuǎn)移性肝癌；妊娠期或哺乳期婦女；具有嚴重的原發(fā)性心、肺、腎、血液疾病者；具有嚴重智力障礙、精神障礙的患者；不能接受口服中藥治療的患者及對本研究藥物已知成分過敏者；正在參加其他臨床藥物試驗的患者。

1.2 方法

采用單臂臨床試驗，將符合納入標準的36例患者均口服抗肝癌I號方治療，藥物組方：生黃芪30～60 g，黨參10 g，炒白術(shù)10 g，黃芩10 g，當歸10 g，白芍10 g，枸杞子10 g，黃精10 g，炒酸棗仁15 g，藿香10 g，澤蘭15 g，白花蛇舌草30 g。氣滯證(肝郁氣滯)加醋柴胡10 g、川楝子10 g；血瘀證加丹參10 g、桃仁10 g、紅花10 g；脾虛證(或兼濕困)加茯苓10 g、生薏米20 g、佩蘭10 g；濕熱證(或熱毒)加茵陳10 g、炒梔子10 g、拳參10 g；陰虛證加生地黃10 g、北沙參10 g、麥冬10 g。每日1劑，水煎溫服，每次200 mL，每日2次，早晚分服。每14～30 d更換1次藥方，連續(xù)用藥6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 生活質(zhì)量

采用歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)為評價癌癥患者生活質(zhì)量設(shè)計的核心量表QLQ-C30(Versions 3.0)進行問卷調(diào)查。QLQ-C30共30個項目，包括5個功能子量表(軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能、社會功能)、3個癥狀子量表(疲倦、疼痛、惡心與嘔吐)、6個單項測量項目(氣促、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、經(jīng)濟困難)和1個總健康狀況子量表。問卷指標的評分采用分類評分法：總健康狀況分7類，從1分到7分；其他指標的評分分4類，從1分到4分。其中功能子量表及總健康狀況子量表得分越高，表示生活質(zhì)量狀況越好；癥狀子量表及單項測量項目得分越高，表示生活質(zhì)量狀況越差。QLQ-C30各領(lǐng)域記分方法如下：軀體功能得分=(Q1+Q2+Q3+Q4+Q5)/5，角色功能得分=(Q6+Q7)/2，情緒功能得分=(Q21+Q22+Q23+Q24)/4，認知功能得分=(Q20+Q25)/2，社會功能得分=(Q26+Q27)/2，總健康狀況得分=(Q29+Q30)/2，疲倦得分=(Q10+Q12+Q18)/3，惡心與嘔吐得分=(Q14+Q15)/2，疼痛得分=(Q9+Q19)/2，氣促得分=Q8，失眠得分=Q11，食欲喪失得分=Q13，便秘得分=Q16，腹瀉得分=Q17，經(jīng)濟困難得分=Q28，其中Q1為問卷中第1題得分數(shù)值，Q2為問卷中第2題得分數(shù)值，以此類推。于開始治療前、治療3個月、治療6個月結(jié)束時對患者進行評定。

1.3.2 中醫(yī)臨床癥狀

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]對原發(fā)性肝癌的34個主要癥狀按照重度4分，中度2分，輕度1分和無0分的評分標準，對癥狀進行評分。于開始治療前、治療3個月、治療6個月結(jié)束時對患者進行評定。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 生活質(zhì)量

2.1.1 功能及總健康狀況

對5項功能子量表及總健康狀況進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，治療期間軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能及總健康狀況評分均隨治療時間的延長逐漸上升(P<0.05)，詳見表1。

2.1.2 癥狀量表評分

對癥狀量表評分進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，治療期間除惡心與嘔吐及經(jīng)濟困難外，其余癥狀評分均隨治療時間延長逐漸降低(P<0.05)，詳見表2。

2.2 中醫(yī)證候評分

2.2.1 中醫(yī)證候量化總積分

中醫(yī)證候量化總積分在治療期間隨治療時間延長逐漸降低(P<0.05)，詳見表3。

表1 功能子量表及總健康狀況評分情況Tab.1 Functional subscales and general health status

*P<0.05vsbefore treatment，△P<0.05vsafter 3 months treatment；n=32.

表2 癥狀子量表評分情況Tab.2 Score of symptom subscales

*P<0.05vsbefore treatment，△P<0.05vsafter 3 months treatment；n=32.

表3 中醫(yī)證候量化總積分比較Tab.3 Total integral of TCM syndromes

*P<0.05vsbefore treatment，△P<0.05vsafter 3 months treatment;；n=32;TCM:traditional Chinese medicine.

2.2.2 中醫(yī)臨床癥狀評分

對34項原發(fā)性肝癌中醫(yī)臨床癥候進行統(tǒng)計分析比較，結(jié)果顯示，脅痛、胸悶善太息、食少、脘悶、情緒抑郁、噯氣、惡心嘔吐、大便溏泄、神疲乏力、腹脹、面色晦暗、形體消瘦、大便干結(jié)、口黏不欲飲、心煩、易怒、黃疸、口苦、口干咽燥、溲赤、煩渴、五心煩熱、頭暈、耳鳴、腰酸、膝軟、失眠、盜汗共28項癥狀積分在治療期間降低 (P<0.05)，其中脅痛、胸悶善太息、食少、脘悶、情緒抑郁、噯氣、腹脹、面色晦暗、大便干結(jié)、口黏不欲飲、心煩、易怒、口苦、口干咽燥、溲赤、煩渴、耳鳴、膝軟、失眠共19項癥狀積分在治療期間持續(xù)降低(P<0.05)，詳見表4。

表4 患者各項中醫(yī)臨床癥狀得分比較Tab.4 Scores of TCM syndrome

*P<0.05vsbefore treatment;△P<0.05vsafter 3 months treatment；n=32;TCM:traditional Chinese medicine.

3 討論

原發(fā)性肝癌屬西醫(yī)的概念，祖國醫(yī)學典籍中并未發(fā)現(xiàn)肝癌的病名。根據(jù)原發(fā)性肝癌的臨床癥狀與體征，可將其歸為“肝積”“伏梁”“脅痛”“癥積”“臌脹”“黃疸”等范疇。近些年來，中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的療效愈發(fā)突出，在原發(fā)性肝癌患者臨床癥狀改善及生活質(zhì)量提高方面有明顯的效果，中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌治療中的地位逐漸提高。徐春軍教授在多年的臨床醫(yī)療工作中對早中期原發(fā)性肝細胞癌患者的生活質(zhì)量的改善明顯。

本研究基礎(chǔ)方來源于對既往徐春軍教授治療原發(fā)性肝癌方藥進行總結(jié)整理，得出“抗肝癌I號方”[6]。方中黃芪味甘，性微溫，歸肺、脾二經(jīng)，張錫純謂其“補氣之功最優(yōu)”，且黃芪有益氣之功而無壅閉之憂。生黃芪為徐春軍教授在治療肝病中的常用藥，在原發(fā)性肝癌的治療中重用生黃芪，意在補氣以扶正。黨參，《本草正義》[7]載：“健脾運而不燥，滋胃陰而不滯，潤肺而不犯寒涼，養(yǎng)血而不偏滋膩”，長于補中焦脾胃之氣，力量較為平和，既不過于滋膩亦不過于溫燥，并且黨參具有養(yǎng)血的功效，為氣血雙補之佳品。當歸，既可以補血，又可以行血?！度杖A子本草》[8]載：“破惡血，養(yǎng)新血”。白芍，味苦、酸、甘，性微寒，歸肝、脾經(jīng)。因其味酸入肝，可酸斂肝陰以養(yǎng)血，養(yǎng)血柔肝而止痛?！侗静輦湟穂9]載“補血，瀉肝，益脾，斂脾陰”。白術(shù)味苦、甘，性溫，歸脾、胃經(jīng)。長于補氣健脾，燥濕利水?！侗静輩R言》[10]云：“脾虛不健，術(shù)能補之；胃虛不納，術(shù)能助之”。徐春軍教授在臨床上常用炒白術(shù)，炒后可減少白術(shù)刺激性，增強健脾益氣之功。黃芩味苦，性寒，歸肺、胃、膽、大腸經(jīng)，長于清熱燥濕，瀉火解毒?！兜崮媳静荨穂11]載“上行瀉肺火，下降瀉膀胱火”。廣藿香味辛，性微溫，歸脾、胃、肺經(jīng)，長于芳香化濁?！侗静菡x》[7]云：“藿香芳香而不嫌其猛烈，溫煦而不偏于燥烈，能祛除陰霾濕邪，而助脾胃正氣”。徐春軍教授在肝病治療中常用藿香，一方面，取藿香之辛散，以順肝喜散而惡收之性，正如《素問·臟氣法時論》[12]云：“肝欲散，急食辛以散之?！绷硪环矫妫尾〕Ｒ撞捌?，脾虛則生濕，用之以藿香，意在化濕醒脾。白花蛇舌草味苦、甘，性寒，長于清熱解毒。澤蘭味苦、辛，性微溫。徐春軍教授常將澤蘭用于原發(fā)性肝癌的治療，取澤蘭“長于通肝脾之血，活血而不傷血”之功，與當歸同用，共奏活血化瘀之效，以利于腫瘤回縮。炒酸棗仁味甘、酸，性平，歸心、肝、膽經(jīng)，長于養(yǎng)心益肝，安神，斂汗。《本草綱目》[13]載“其仁甘而潤，故熟用療膽虛不得眠、煩渴虛汗之證”。枸杞子味甘，性平，歸肝、腎經(jīng)，長于滋補肝腎之陰，為平補腎精肝血之品。《藥性論》[14]載“能補益精諸不足，易顏色，變白，明目，安神”。《本草綱目》載“滋腎，潤肺，明目”。黃精味甘，性平，歸脾、肺、腎經(jīng)，長于滋腎潤肺，補脾益氣，有補諸虛，填精髓之效?！侗静菡x》[7]載“按其功力，亦大類熟地，補血補陰，而養(yǎng)脾胃是其專長”。結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，抗肝癌I號方中單味藥物提取物白芍總苷[15]、白術(shù)多糖[16]、黃芩苷[17]、白花蛇舌草總黃酮[18]、酸棗仁皂苷A[19]、枸杞多糖[20]、黃精多糖[21]均有抑制腫瘤生長的作用。

本研究結(jié)果顯示，生活質(zhì)量量表中，5項功能子量表(軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能)及總健康狀況子量表在口服抗肝癌I號方治療期間評分持續(xù)升高，差異均具有統(tǒng)計學意義。癥狀子量表中疲倦、疼痛及單項測量項目中氣促、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉在口服抗肝癌I號方治療期間評分持續(xù)降低，差異均具有統(tǒng)計學意義。本研究結(jié)果初步表明，抗肝癌I號方可改善早中期原發(fā)性肝細胞癌患者生活質(zhì)量，且長期服藥療效較短期服藥療效好。

既往對于腫瘤的治療，著重于關(guān)注腫瘤大小，而對患者本身關(guān)注度不夠。隨著醫(yī)學的發(fā)展，人們逐漸意識到對于腫瘤的治療，不僅需要關(guān)注腫瘤大小，更需要關(guān)注的是患者的主觀體驗，也就是患者的生活質(zhì)量。對腫瘤患者進行多學科診治已成為一種趨勢，中醫(yī)藥在提高腫瘤患者生活質(zhì)量方面有獨特的優(yōu)勢。不論是減輕手術(shù)、射頻、TACE等治療后患者出現(xiàn)的不適癥狀，抑或是單純中藥治療，中醫(yī)藥均可發(fā)揮不可替代的作用[22]。

34項原發(fā)性肝癌中醫(yī)臨床癥狀中，在治療期間癥狀得分持續(xù)降低的癥狀有脅痛、食少、脘悶、腹脹、情緒抑郁、失眠等19項。結(jié)合臨床，對口服抗肝癌I號方治療早中期原發(fā)性肝細胞癌改善明顯的常見癥狀分析如下：

脅痛：肝乃將軍之官，性喜條達而惡抑郁。若肝氣不舒，郁結(jié)于內(nèi)，氣阻絡(luò)痹，可發(fā)生脅痛。氣為血之帥，血為氣之母，肝氣郁結(jié)，則血行不暢，郁結(jié)于內(nèi)，亦可發(fā)為脅痛。肝絡(luò)失養(yǎng)，“不榮則痛”，脅痛亦可發(fā)生。原發(fā)性肝癌患者病程長，且正氣已虛，對于原發(fā)性肝癌患者脅痛產(chǎn)生的原因多為氣虛無力推動血行，瘀血阻絡(luò)而發(fā)為脅痛?？垢伟㊣號方中當歸為血中之氣藥，可活血補血，澤蘭活血化瘀，可緩解脅痛癥狀。

食少、脘悶、腹脹：此三癥病位均在肝脾。肝與脾同居中焦，肝主疏泄，主調(diào)暢氣機，脾主運化，主吸收及傳輸水谷精微，使氣血生化有源。肝失疏泄，脾胃氣機升降失常，脾運化功能受阻，水谷精微吸收及傳輸功能失常，氣血生化乏源，無以濡養(yǎng)肝臟，肝臟功能難以復(fù)常，脾胃功能亦受到影響，形成惡性循環(huán)。脾運功能受阻故見食少；肝失疏泄，氣機升降失常故見脘悶、腹脹?？垢伟㊣號方中生黃芪善補脾肺之氣，為“補氣之長”；黨參補氣養(yǎng)血，尤善補中氣；炒白術(shù)功善補氣健脾，為健脾要藥。脾氣虛衰，運化水濕功能受阻，易生內(nèi)濕，而脾喜燥惡濕，方中藿香可化濕和中，用以治療“濕困脾”之況。諸藥合用，共同改善食少、脘悶、腹脹癥狀。

情緒抑郁：肝喜條達而惡抑郁，長期情志不暢，肝氣郁結(jié)，疏泄功能失常，可致五臟六腑功能失常。《雜病源流犀燭·諸郁源流》載“諸郁，臟器病也，其源本于思慮過深，更兼臟器弱，故六郁之病生焉”。在治療時以補五臟虛損為主要治療原則，抗肝癌I號方中炒酸棗仁滋補肝血，枸杞子補腎精肝血，黃精補脾滋腎，使情緒抑郁癥狀得以改善。

失眠：原發(fā)性肝癌患者失眠多因陰血不足、心失所養(yǎng)導致。水谷精微化為氣血，上奉于心，則心有所養(yǎng)，心神安寧。若氣血不足，心失所養(yǎng)，神不安寧，發(fā)為失眠。治療上以補益氣血為主要治療原則，尤應(yīng)注重補益中焦脾胃，使運化受納功能正常，氣血化生有源。抗肝癌I號方中生黃芪、黨參、炒白術(shù)善補中氣，炒酸棗仁養(yǎng)心益肝安神，為養(yǎng)心安神要藥。諸藥合用，共同緩解失眠癥狀。

綜上，本研究初步觀察到抗肝癌I號方能夠提高早、中期原發(fā)性肝細胞癌患者生活質(zhì)量、緩解臨床癥狀，且長期服藥效果比短期服藥效果好。體現(xiàn)了中醫(yī)藥對于原發(fā)性肝癌的治療有積極意義，彰顯了中醫(yī)辨證論治、辨證與辨病相結(jié)合的優(yōu)勢。但由于本院肝病科只有門診，無病房，就診于本院肝病科門診的早中期肝癌患者數(shù)量有限，且絕大多數(shù)為尋求中醫(yī)治療就診，下一步需擴大樣本量，設(shè)立對照組，為臨床治療提供理論依據(jù)。