抗阿爾茨海默病中藥中國(guó)專(zhuān)利分析

1 概述

阿爾茨海默型癡呆(Alzheimer’s Disease，AD)是老年性癡呆的主要類(lèi)型，占所有癡呆的60%～80%，是以記憶減退、認(rèn)知障礙、行為異常和語(yǔ)言能力喪失為主要特征的慢性腦病，是21世紀(jì)世界醫(yī)療領(lǐng)域所面臨的重大挑戰(zhàn)[1-2]。

AD屬于中醫(yī)學(xué)“呆病”或“癡呆”范疇，其病因病機(jī)復(fù)雜。綜合文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，目前認(rèn)為AD病因主要為年老體虛、情志所傷、飲食失調(diào)、中毒外傷、久病遷延等，病機(jī)主要涉及虛、痰、瘀、郁等4個(gè)方面[3-5]。西醫(yī)對(duì)AD的病因認(rèn)識(shí)包括遺傳學(xué)說(shuō)、自由基學(xué)說(shuō)、免疫學(xué)說(shuō)、鋁中毒假說(shuō)、膽堿能學(xué)說(shuō)、病毒學(xué)說(shuō)、超超載學(xué)說(shuō)等理論，其發(fā)病機(jī)制涉及淀粉樣蛋白沉積假說(shuō)、氧化應(yīng)激假說(shuō)、膠質(zhì)細(xì)胞活化假說(shuō)、炎癥與免疫假說(shuō)、鈣穩(wěn)態(tài)失衡假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)、早老素假說(shuō)等[6-8]。

目前世界范圍內(nèi)對(duì)于A(yíng)D的治療尚缺乏療效滿(mǎn)意的藥物。西藥治療多采用單一靶點(diǎn)，以對(duì)癥治療為主，療效局限且副作用多；中藥多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)治療的特點(diǎn)可能比西藥單靶點(diǎn)治療在延緩病程及根治疾病方面更具有優(yōu)勢(shì)[9]。

專(zhuān)利文獻(xiàn)在科技發(fā)展中占有重要的作用和地位，通過(guò)對(duì)專(zhuān)利文獻(xiàn)的分析能深入了解某技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展態(tài)勢(shì)、研發(fā)熱點(diǎn)、技術(shù)空白點(diǎn)等重要情報(bào)信息。因此，目前從專(zhuān)利文獻(xiàn)分析中尋找有效信息已經(jīng)引起了學(xué)界的關(guān)注。本文通過(guò)前期調(diào)研發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前學(xué)界對(duì)治療AD中藥專(zhuān)利文獻(xiàn)分析的報(bào)道寥寥無(wú)幾，目前僅有的文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)容分析只停留在現(xiàn)狀分析層面，相對(duì)局限，如僅進(jìn)行了申請(qǐng)/授權(quán)趨勢(shì)、申請(qǐng)人、國(guó)家分布、制劑類(lèi)型等方面的分析[10-11]；缺乏價(jià)值層面和深入的技術(shù)層面的分析，如價(jià)值度的分析、藥味的選擇、配伍形式、作用機(jī)理、技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)等，研究結(jié)果缺乏對(duì)未來(lái)研究方向的引導(dǎo)性。

因此，本文基于incoPat專(zhuān)利檢索分析平臺(tái)，對(duì)抗阿爾茨海默病中藥的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)趨勢(shì)、合享價(jià)值度、專(zhuān)利權(quán)人類(lèi)型、專(zhuān)利運(yùn)營(yíng)、技術(shù)功效、技術(shù)手段、技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)等進(jìn)行多維度的分析，旨在為中藥治療AD的技術(shù)研發(fā)和專(zhuān)利布局提供參考。

2 數(shù)據(jù)與方法

采用incoPat檢索分析系統(tǒng)，從標(biāo)題、摘要中采用關(guān)鍵詞“阿爾茨海默 or Alzheimer”并限定IPC專(zhuān)利分類(lèi)號(hào)為“A61K36/00 or A61K125/00 or A61K127/00 or A61K129/00 or A61K131/00 or A61K133/00 or A61K135/00”進(jìn)行檢索，IPC對(duì)應(yīng)分類(lèi)如表1所示，檢索日期為2018年11月30日。將檢索的數(shù)據(jù)人工去噪后得到抗AD中藥中國(guó)專(zhuān)利數(shù)618件，且專(zhuān)利類(lèi)型均為價(jià)值度和技術(shù)含量相對(duì)較高的發(fā)明專(zhuān)利。

表1 本文限定的IPC分類(lèi)號(hào)

3 結(jié)果

3.1 專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量的時(shí)間趨勢(shì)

抗AD中藥中國(guó)專(zhuān)利領(lǐng)域最早的專(zhuān)利由德國(guó)威廉施瓦布博士有限公司于2001年06月29日申請(qǐng)，申請(qǐng)?zhí)枮镃N01811943.3和CN01811942.5，題名分別為“苦參或山豆根提取物的治療用途”和“槐屬物種的提取物，它們的生產(chǎn)方法和用途”的兩件專(zhuān)利，目前均已經(jīng)失效。該領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)數(shù)量呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)，其申請(qǐng)量的高峰期出現(xiàn)在2015年，達(dá)107件。

圖1顯示，抗AD中藥的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)起步較晚，始于2001年。

圖1 抗AD中藥中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量的時(shí)間趨勢(shì)

3.2 專(zhuān)利價(jià)值

incoPat專(zhuān)利檢索分析平臺(tái)采用合享價(jià)值度指標(biāo)統(tǒng)計(jì)專(zhuān)利價(jià)值，該指標(biāo)主要依賴(lài)合享新創(chuàng)自主研發(fā)的專(zhuān)利價(jià)值模型實(shí)現(xiàn)。該專(zhuān)利價(jià)值模型融合了專(zhuān)利分析行業(yè)內(nèi)最常見(jiàn)和重要的技術(shù)指標(biāo)(如技術(shù)穩(wěn)定性、技術(shù)先進(jìn)性、保護(hù)范圍等20多個(gè)技術(shù)指標(biāo))[12-13]，設(shè)定指標(biāo)權(quán)重、計(jì)算順序等參數(shù)，專(zhuān)利價(jià)值以評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)展示，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為1～10分，分值越高顯示專(zhuān)利價(jià)值越大。從圖2可以看出，抗AD中藥中國(guó)專(zhuān)利價(jià)值分布呈正態(tài)分布趨勢(shì)，低分專(zhuān)利(1～4分)和高分專(zhuān)利(8～10分)所占的比例均較小，專(zhuān)利價(jià)值集中分布于5～7分之間。

圖2 抗AD中藥中國(guó)專(zhuān)利合享價(jià)值度趨勢(shì)

3.3 專(zhuān)利申請(qǐng)人類(lèi)型

在中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)人中，企業(yè)、個(gè)人、大專(zhuān)院校所占比例相對(duì)較大，排第一位的是企業(yè)申請(qǐng)人(37%)。值得注意的是，“個(gè)人”和“大專(zhuān)院校”的所占比例之和(52%)超過(guò)了總申請(qǐng)人數(shù)量的一半，且總量遠(yuǎn)大于企業(yè)申請(qǐng)人，說(shuō)明個(gè)人和大專(zhuān)院校構(gòu)成了抗AD中藥中國(guó)專(zhuān)利的主要申請(qǐng)主體，在抗AD中藥中國(guó)專(zhuān)利領(lǐng)域擁有大量核心技術(shù)。

3.4 專(zhuān)利運(yùn)營(yíng)情況

從目前該領(lǐng)域?qū)＠纳暾?qǐng)主體和運(yùn)營(yíng)情況來(lái)看，與企業(yè)合作的申請(qǐng)數(shù)量、專(zhuān)利轉(zhuǎn)讓和許可數(shù)量都極低。在目前的618件專(zhuān)利中，與企業(yè)合作申請(qǐng)的數(shù)量?jī)H16件，專(zhuān)利轉(zhuǎn)讓數(shù)量58件，許可數(shù)量?jī)H5件。

3.5 專(zhuān)利技術(shù)構(gòu)成

抗AD中藥中國(guó)專(zhuān)利的技術(shù)構(gòu)成主要由傳統(tǒng)中藥復(fù)方、組分配伍、成分配伍、單味中藥有效成分/組分、單味中藥有效組分、單味中藥有效成分等技術(shù)方式構(gòu)成。其中技術(shù)構(gòu)成中排名第一和第二的分別為中藥復(fù)方(占42%)和單味中藥有效組分(占37%)，在其余的技術(shù)構(gòu)成中，組分配伍占13%，成分配伍占1%，單味中藥有效組分/成分占2%，單味中藥有效成分的占5%。

3.6 技術(shù)功效

圖3顯示，抗AD中藥中國(guó)專(zhuān)利的藥物主要通過(guò)調(diào)控膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)、對(duì)抗氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)、抑制Aβ淀粉樣蛋白、抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化或通過(guò)上述機(jī)制的聯(lián)合作用等達(dá)到治療AD的目的。除此之外，藥物還可通過(guò)改善AD的癥狀，如提高學(xué)習(xí)記憶能力、提高臨床有效率等方式，達(dá)到延緩AD進(jìn)程的目的。其中，單味中藥有效組分主要通過(guò)調(diào)控膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)、增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力等機(jī)制，中藥復(fù)方主要通過(guò)增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力、提高臨床效果或其他未知機(jī)制等途徑達(dá)到治療或者延緩AD進(jìn)程的目的。

圖3 抗AD中藥的技術(shù)功效

3.7 實(shí)施方式

基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)聯(lián)合等手段是抗AD中藥中國(guó)專(zhuān)利的主要實(shí)施方式。其中采用基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)手段驗(yàn)證藥物療效的專(zhuān)利所占比例最高(占61%)，其次為采用臨床試驗(yàn)手段驗(yàn)證藥物療效的專(zhuān)利(占15%)，僅7%的專(zhuān)利采用了基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)聯(lián)合手段進(jìn)行驗(yàn)證。

此外仍有17%的專(zhuān)利未開(kāi)展任何與對(duì)抗AD相關(guān)的基礎(chǔ)或臨床研究。

3.8 技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)

從圖4可以看出，中藥復(fù)方、單味中藥有效組分仍然是近年來(lái)中藥抗AD常規(guī)采用的技術(shù)方法，而在單味中藥有效成分、組分配伍、成分配伍方面技術(shù)空白點(diǎn)較多，尚有較大的研發(fā)空間。

圖4 抗AD中藥的“年份-技術(shù)方法”趨勢(shì)

圖5顯示，技術(shù)效果上，目前大部分抗AD中藥的專(zhuān)利明確了藥物主要從增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力上改善AD癥狀，其次多重機(jī)制是大部分中藥對(duì)抗AD的作用機(jī)制，但仍有大部分專(zhuān)利未明確藥物治療AD的機(jī)制。

圖5 抗AD中藥的“年份-技術(shù)效果”趨勢(shì)

圖6顯示，基礎(chǔ)研究是目前中藥對(duì)抗AD研究采用的常規(guī)技術(shù)手段，其次為臨床研究。值得關(guān)注的是基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合手段的采用仍然較為缺乏，并且尚有部分研究未明確提出研究手段。

圖6 抗AD中藥的“年份-技術(shù)手段”趨勢(shì)

從2001年抗AD中藥中國(guó)專(zhuān)利中第一件專(zhuān)利的產(chǎn)生至今，抗AD的中藥中國(guó)專(zhuān)利主要經(jīng)歷了從傳統(tǒng)中藥復(fù)方、單味中藥提取物，向單味中藥有效組分/成分、中藥復(fù)方組分配伍、成分配伍，再到探索藥物非特定藥用部位新用途，以及大力發(fā)掘民族民間藥物等方向發(fā)展的研究趨勢(shì)。

3.9 主要中藥的使用頻率統(tǒng)計(jì)

由圖7可知，抗AD的中藥單獨(dú)或在復(fù)方中使用頻率最高的前3味中藥分別為石菖蒲、黃芪和川芎，它們是目前的研究熱點(diǎn)。

圖7 抗AD中藥使用頻率統(tǒng)計(jì)

4 討論

4.1 結(jié)論

本文研究結(jié)果顯示，抗AD中藥中國(guó)專(zhuān)利類(lèi)型均為價(jià)值度相對(duì)較高的發(fā)明專(zhuān)利?？笰D中藥中國(guó)專(zhuān)利起步較晚，且抗AD中藥中國(guó)專(zhuān)利中首件專(zhuān)利申請(qǐng)人來(lái)自國(guó)外，說(shuō)明我國(guó)研究者在中藥對(duì)抗AD的專(zhuān)利申請(qǐng)方面啟蒙意識(shí)較晚。在專(zhuān)利價(jià)值方面，抗AD中藥的專(zhuān)利合享價(jià)值評(píng)分大多數(shù)集中分布于5～7分，大于8分的專(zhuān)利數(shù)量并不多，即核心專(zhuān)利數(shù)量不多。影響專(zhuān)利質(zhì)量的因素一般包括專(zhuān)利技術(shù)含量、技術(shù)穩(wěn)定性、保護(hù)范圍等方面，說(shuō)明在中藥抗AD領(lǐng)域研究者應(yīng)該從上述方面加大投入與研究，努力提高專(zhuān)利價(jià)值。從專(zhuān)利申請(qǐng)人類(lèi)型可以看出，雖然企業(yè)申請(qǐng)人占比例較大，但大專(zhuān)院校和個(gè)人申請(qǐng)人兩者之和占比例較高，構(gòu)成了抗AD中藥中國(guó)專(zhuān)利的申請(qǐng)主體。在專(zhuān)利合作申請(qǐng)、轉(zhuǎn)讓、許可方面數(shù)量極少，說(shuō)明該領(lǐng)域?qū)＠谵D(zhuǎn)化運(yùn)營(yíng)方面還有較大的發(fā)展空間。從專(zhuān)利的技術(shù)構(gòu)成、技術(shù)功效、實(shí)施方式分析中可以看出，目前該領(lǐng)域的專(zhuān)利申請(qǐng)中，實(shí)施方式多采用基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，技術(shù)構(gòu)成上傳統(tǒng)的中藥復(fù)方和單味中藥有效組分所占比例較高，大多數(shù)專(zhuān)利的技術(shù)功效通過(guò)增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力、提高臨床效果或者其他尚需探索的未知機(jī)制達(dá)到治療或者延緩AD的目的。

4.2 存在的主要問(wèn)題

4.2.1 對(duì)癡呆的分型不明確

本文研究結(jié)果顯示，雖然抗AD中藥的專(zhuān)利正逐步發(fā)展，但大多數(shù)研究在實(shí)施過(guò)程中缺乏對(duì)癡呆的中醫(yī)分型診治，未體現(xiàn)出中醫(yī)中藥的特色和優(yōu)勢(shì)，且部分專(zhuān)利在權(quán)利要求方面過(guò)于寬泛，對(duì)AD的治療針對(duì)性不強(qiáng)。

4.2.2 臨床試驗(yàn)實(shí)施中病例數(shù)未有明確標(biāo)準(zhǔn)

在采用臨床研究為實(shí)施方式的研究中，臨床病例不確切，多則上百例，少則只簡(jiǎn)單描述了特定病例或者無(wú)病例數(shù)，使研究結(jié)果缺乏說(shuō)服力。

4.2.3 缺乏基礎(chǔ)與臨床研究的有機(jī)結(jié)合

基礎(chǔ)研究是最常用的實(shí)施方式，但抗AD中藥領(lǐng)域中基礎(chǔ)研究與臨床研究相結(jié)合的實(shí)施方式甚少?；A(chǔ)研究水平參差不齊，只有極少數(shù)專(zhuān)利針對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制和藥物的作用原理進(jìn)行了深入的機(jī)制研究，大部分專(zhuān)利只開(kāi)展了簡(jiǎn)單的定性研究，甚至有的并未從AD的發(fā)病機(jī)制或者癥狀改善方面開(kāi)展，僅開(kāi)展了相關(guān)度很低的部分基礎(chǔ)研究工作。

4.3 建議

首先，建議大專(zhuān)院校與企事業(yè)單位增強(qiáng)合作，提高研發(fā)實(shí)力，提高研究質(zhì)量，以加快專(zhuān)利轉(zhuǎn)化運(yùn)營(yíng)步伐。其次，抗AD中藥領(lǐng)域研究尚需多手段結(jié)合進(jìn)行療效的驗(yàn)證，只有在作用機(jī)制和物質(zhì)基礎(chǔ)研究方面結(jié)合當(dāng)前研究熱點(diǎn)和藥物本身的特性進(jìn)行突破，才能讓研究結(jié)果更具有可信度。最后，本文研究結(jié)果提示，民族民間藥物、傳統(tǒng)藥物非傳統(tǒng)藥用部位尚存在較多的技術(shù)空白點(diǎn)，研發(fā)者可將目光投向這些藥物的發(fā)掘。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著人口老齡化的加劇，AD的發(fā)病率顯著增加，AD已成為了世界醫(yī)學(xué)的難題。本文研究結(jié)果說(shuō)明，從中醫(yī)藥中尋找延緩AD癥狀或治療AD的藥物已經(jīng)被國(guó)內(nèi)外科研工作者所重視，且發(fā)展態(tài)勢(shì)良好。在抗AD中藥領(lǐng)域尚存很多技術(shù)空白點(diǎn)，也有許多待突破的技術(shù)點(diǎn)，期待本文能為后續(xù)的研究提供依據(jù)和思路，希望研發(fā)出價(jià)值度高、療效好、不良反應(yīng)小的抗AD中藥，造福人類(lèi)。