卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)對(duì)凍胚移植結(jié)局的影響

薛乃瑞，李緒清，黃苗苗，章志國(guó)，曹云霞,3,4，魏兆蓮,3,4

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMS)是一種以子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)出現(xiàn)在子宮外并異常生長(zhǎng)為特征的婦科疾病[1]。約半數(shù)的EMS患者合并有不孕癥，其對(duì)生育期女性的排卵、受精、著床等多個(gè)環(huán)節(jié)均有影響，現(xiàn)已成為女性不孕的重要病因之一[2]。既往腹腔鏡下卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)是EMS患者治療的重要方式[3]。近年來(lái)，輔助生殖技術(shù)的發(fā)展使體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer/intracytoplasmic sperm injection, IVF/ICSI-ET)成為治療EMS合并不孕癥的有效手段[4]?，F(xiàn)通過(guò)回顧性分析卵巢EMS患者在IVF/ICSI-ET治療中妊娠結(jié)局及妊娠并發(fā)癥情況，探討卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)是否有助于改善EMS不孕癥患者凍胚移植治療的結(jié)局。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集2011年3月～2017年6月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心行IVF/ICSI-ET治療的卵巢EMS患者353例，并根據(jù)輔助生殖治療前是否行腹腔鏡下卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)分為手術(shù)組(n=190)和非手術(shù)組(n=163)。參照2014年歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)指南[2]，手術(shù)組患者通過(guò)腹腔鏡術(shù)后組織病理檢查診斷為卵巢EMS。非手術(shù)組患者的診斷基于病史、癥狀和體征，再經(jīng)體格檢查或影像學(xué)檢查證實(shí)[2]，需同時(shí)滿足：① 有任意一種以下婦科癥狀：痛經(jīng)、性交痛、慢性盆腔痛、不孕；② 盆腔檢查捫及與子宮相連的囊性包塊；③ B超提示卵巢內(nèi)掃及囊腫，囊壁厚而粗糙，內(nèi)囊有細(xì)小絮狀光點(diǎn)或呈現(xiàn)磨砂玻璃樣回聲，同時(shí)無(wú)可檢測(cè)血液流動(dòng)的乳頭狀結(jié)構(gòu)[5]。手術(shù)組和非手術(shù)組患者異位囊腫均為單側(cè)，直徑2～6 cm，且最近6個(gè)月內(nèi)未接受促性腺激素釋放激素類(lèi)似物治療，年齡20～40歲。手術(shù)組患者均為r-AFS分期的I期和II期，均在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)行輔助生育治療。兩組患者均行超長(zhǎng)方案促排卵治療。對(duì)照組由隨機(jī)選擇的402例僅輸卵管因素不孕癥患者組成。所有納入分組的患者取第1次取卵周期的數(shù)據(jù)。

1.2 手術(shù)方式所有患者于非經(jīng)期入院，術(shù)前排除惡性腫瘤可能，均無(wú)腹腔鏡手術(shù)禁忌，由婦科高年資副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師行腹腔鏡下卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)：充分暴露卵巢，完整剝除整個(gè)囊壁并取出送病理檢測(cè)，3-0可吸收線縫合止血重塑卵巢，術(shù)中避免使用雙極電凝切開(kāi)及止血，大量生理鹽水反復(fù)沖洗盆腔。

1.3 輔助生殖治療

1.3.1促排卵方案 EMS患者均行超長(zhǎng)方案治療，在患者月經(jīng)來(lái)潮的第2～3天肌肉注射促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑3.75 mg (達(dá)菲林，3.75 mg/支，珠海麗珠集團(tuán))， 28～30 d后予以促排治療；對(duì)照組采取經(jīng)典長(zhǎng)效長(zhǎng)方案治療。陰超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，當(dāng)卵泡中有≥2個(gè)平均直徑≥18 mm時(shí)，當(dāng)晚予以人絨毛膜促性腺激素(HCG,5 000 IU/支，珠海麗珠集團(tuán))5 000～10 000 IU注射，36 h后在超聲引導(dǎo)下行經(jīng)陰道穿刺取卵術(shù)。

1.3.2授精及胚胎培育 收集獲得的卵子，根據(jù)男方精液情況選擇IVF或ICSI受精。于授精第2日及其后觀察原核及卵裂情況，繼續(xù)培養(yǎng)胚胎至第5日或第6日。

1.3.3黃體支持 所有患者行人工周期解凍囊胚移植：患者于月經(jīng)2～5日起口服補(bǔ)佳樂(lè)(拜耳醫(yī)藥公司)，當(dāng)內(nèi)膜厚度≥8 mm時(shí)每日加用黃體酮60 mg轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，5 d后行胚胎解凍移植。

1.3.4妊娠結(jié)局 移植后第14天測(cè)血β-HCG升高者為生化妊娠，移植后第30天陰超下宮內(nèi)見(jiàn)孕囊為臨床妊娠、記錄孕囊數(shù)，有胚芽及原始心管搏動(dòng)者，隨訪至分娩。

2 結(jié)果

2.1 一般資料三組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、不孕年限、基礎(chǔ)雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)及黃體生成素(LH)、男方精子濃度、授精方式等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 三組臨床治療情況手術(shù)組和非手術(shù)組的促性腺激素(gonadotropins，Gn)啟動(dòng)劑量和Gn總劑量均高于對(duì)照組(P<0.05)，Gn應(yīng)用天數(shù)、獲卵總數(shù)、MⅡ期卵子數(shù)、卵裂數(shù)、獲胚數(shù)均低于對(duì)照組(P<0.05)。以上資料在手術(shù)組和非手術(shù)組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組患者的卵子成熟率、卵裂率、獲胚率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 三組患者一般臨床資料

表2 三組患者臨床治療資料

與對(duì)照組比較：**P<0.01

表3 三組患者妊娠情況資料

與非手術(shù)組比較：*P<0.05

表4 三組患者胎兒及妊娠并發(fā)癥資料

與對(duì)照組比較：*P<0.05

2.3 三組妊娠情況共收集移植周期對(duì)照組557例，非手術(shù)組208例及手術(shù)組241例。手術(shù)組患者的胚胎著床率和臨床妊娠率高于非手術(shù)組(P<0.05)，三組患者在異位妊娠率、流產(chǎn)率和活產(chǎn)率的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 胎兒及妊娠并發(fā)癥手術(shù)組和非手術(shù)組的早產(chǎn)率及妊娠期糖尿病發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)，雙胎率、新生兒出生體質(zhì)量以及妊高癥、前置胎盤(pán)、胎膜早破、妊娠期膽汁淤積癥的發(fā)生率三組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 卵巢EMS不孕癥患者的不孕機(jī)制及治療方法近年來(lái)研究[6]表明EMS通過(guò)引起盆腔慢性炎癥進(jìn)而導(dǎo)致局部免疫環(huán)境的失衡，降低了子宮內(nèi)膜的容受性，阻礙了胚胎的著床。子宮內(nèi)膜異位囊腫壓迫正常卵巢組織會(huì)使卵巢功能受到損害。這些改變使得生育期女性的妊娠率大大降低。隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，IVF-ET慢慢成為了EMS不孕癥患者的重要治療方法。EMS不孕患者在輔助生殖治療前先行異位囊腫剝除手術(shù)可以清除異位病灶，有助于緩解盆腔慢性炎癥，重建盆腔，恢復(fù)卵巢及輸卵管正常解剖位置。但由于手術(shù)本身操作難度大，術(shù)中能量器械對(duì)卵巢功能的影響及囊腫剔除過(guò)程中伴有卵巢組織丟失等原因[7]，手術(shù)治療對(duì)于后續(xù)輔助生殖治療的影響仍有頗多爭(zhēng)議。

3.2 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除手術(shù)對(duì)凍胚移植治療結(jié)局的影響研究結(jié)果顯示手術(shù)組和非手術(shù)組患者的Gn用量均高于對(duì)照組，Gn天數(shù)、獲卵數(shù)、MⅡ卵子數(shù)、卵裂數(shù)和獲胚數(shù)均低于對(duì)照組，提示EMS患者卵巢功能相對(duì)于對(duì)照組患者有所降低，對(duì)Gn的敏感性有所下降，更不易獲得卵子[8]。手術(shù)組和非手術(shù)組以上資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[9]，但手術(shù)組的獲卵數(shù)、MⅡ卵子數(shù)、卵裂數(shù)和獲胚數(shù)相較于非手術(shù)組均有下降趨勢(shì)。提示手術(shù)可能會(huì)影響輔助生殖治療過(guò)程中的獲卵數(shù)。子宮內(nèi)膜異位囊腫常與卵巢皮質(zhì)粘連，層次不清，加上血管增多，術(shù)中易出血，如果手術(shù)經(jīng)驗(yàn)不足、剝離層次不清，就可能切除部分正常卵巢組織。術(shù)中常用于止血的雙極電凝也可由于使用不當(dāng)造成卵巢組織的熱損傷。手術(shù)中清楚的解剖界面分離以及臨近卵巢門(mén)的手術(shù)趨向保守，可減少有功能卵巢組織的丟失[10]。因此手術(shù)是否影響患者卵巢功能仍需根據(jù)患者的病情、手術(shù)的方式方法以及手術(shù)器械的選擇做更進(jìn)一步的探討。

臨床資料顯示：手術(shù)組患者胚胎著床率及臨床妊娠率高于非手術(shù)組(P<0.05)，而手術(shù)組的活產(chǎn)率雖相較于非手術(shù)組有上升趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前對(duì)于EMS患者手術(shù)治療后的輔助生殖治療結(jié)局尚有爭(zhēng)議，研究[9]顯示手術(shù)治療并不改善患者的妊娠結(jié)局，但也有文獻(xiàn)[11]報(bào)道EMS不孕癥患者行手術(shù)治療可提高輔助生殖治療過(guò)程中的胚胎著床率、妊娠率和活產(chǎn)率，認(rèn)為異位囊腫剝除手術(shù)有助于緩解盆腔炎性狀態(tài)，改善局部的免疫環(huán)境，術(shù)中大量生理鹽水沖洗盆腔可降低腹腔液前列腺素的濃度，利于卵泡的生長(zhǎng)，改善了卵巢和輸卵管功能，提高了內(nèi)膜容受性，對(duì)著床、妊娠和分娩過(guò)程均有積極的作用[12]。

3.3 手術(shù)治療對(duì)胎兒及妊娠并發(fā)癥的影響本研究中手術(shù)組和非手術(shù)組早產(chǎn)率和妊娠期糖尿病的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。丹麥的一組隊(duì)列研究[13]顯示，EMS患者相比于正常單胎妊娠的女性，先兆子癇、胎盤(pán)并發(fā)癥、新生兒早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)均增加。實(shí)驗(yàn)顯示EMS患者子宮結(jié)合帶的催產(chǎn)素受體表達(dá)異常，可導(dǎo)致子宮收縮活動(dòng)的異常，子宮螺旋動(dòng)脈的變形，加之內(nèi)膜微環(huán)境改變，從而影響胎盤(pán)功能，導(dǎo)致患者早產(chǎn)、胎盤(pán)早剝及妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)升高[14]。研究[15]顯示EMS會(huì)對(duì)妊娠期糖尿病的發(fā)生率有影響，認(rèn)為EMS患者的盆腔炎癥及妊娠年齡普遍較大增加了妊娠期糖尿病的發(fā)生率。

綜上所述，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)不提高IVF/ISCI治療的活產(chǎn)率，故卵巢型EMS不孕患者選擇手術(shù)治療，應(yīng)根據(jù)卵巢功能、患者的病情、手術(shù)的方式以及手術(shù)器械的選擇予以綜合考慮，盡量減少對(duì)卵巢功能的損傷。在行輔助生殖治療前仍需酌情考慮患者的病情，謹(jǐn)慎選擇卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)進(jìn)行治療。