雙側(cè)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對急性腦梗死后吞咽困難的影響

焦勇鋼 袁明賢 戴穎儀

廣東省第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（廣州510317）

急性腦梗死患者中超過50%伴有不同程度的吞咽障礙［1］，且腦血管病患者多為老年患者，其神經(jīng)反射性活動退化，吞咽肌群不協(xié)調(diào)，顯著增加了患者的并發(fā)癥并嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量及預(yù)后［2-3］；目前尋找有效的神經(jīng)康復(fù)治療手段是腦卒中后吞咽困難的重要研究方向。經(jīng)顱磁刺激是一種利用時變磁場產(chǎn)生感應(yīng)電場，使神經(jīng)纖維、神經(jīng)元去極化，以改變皮層神經(jīng)細(xì)胞動作電位，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)活動的新型技術(shù)［4-6］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）已廣泛應(yīng)用于治療和改善卒中后癥狀［7］。但不同的頻率、強(qiáng)度和刺激部位對于rTMS 在卒中后吞咽困難中的應(yīng)用效果具有差異［8］，如何進(jìn)一步改進(jìn)rTMS 在腦卒中后吞咽困難的干預(yù)效果仍值得進(jìn)一步探討。

目前對于rTMS 仍多采用單側(cè)刺激進(jìn)行，研究［9］表明，經(jīng)健側(cè)顱腦刺激的腦卒中后吞咽困難患者其食管功能顯著改善。同時，在對代表吞咽或相關(guān)肌肉的對側(cè)顱腦皮質(zhì)進(jìn)行rTMS 刺激同樣能顯著改善患者的吞咽功能［10］，表明了基于通過雙側(cè)刺激顱腦半球可能均有利于雙側(cè)半球的皮質(zhì)興奮性。但對于rTMS 在腦卒中后吞咽困難患者的應(yīng)用效果中，到底從哪側(cè)進(jìn)行刺激治療仍具有爭議。因此，本研究將探討雙側(cè)rTMS 在腦卒中后吞咽困難患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年6月至2018年10月于我院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死后吞咽障礙的患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且DWI 序列證實(shí)為單發(fā)的急性腦梗死［11］；（2）腦梗死后3 d 內(nèi)出現(xiàn)吞咽困難，WST 評定3 級或3 級以上；（3）年齡40～80歲；（4）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期有嚴(yán)重疾患，合并意識障礙、感染、嚴(yán)重心肝腎疾病者、癲癇、心理疾患，病情危重或無法配合康復(fù)治療者；（2）拒絕rTMS 治療；（3）有其他潛在神經(jīng)疾病引起的吞咽問題的歷史，例如帕金森病、癡呆或運(yùn)動神經(jīng)元疾??；（4）大腦存在金屬植入物的患者。本研究采用隨機(jī)對照單盲性評價，所有納入研究的患者通過Excel 生成隨機(jī)數(shù)字表，按照入院時間順序抽取號數(shù)后，隨機(jī)分為3 組，每組30例，分別為雙側(cè)組、單側(cè)組和假刺激組。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 干預(yù)方式（1）基本康復(fù)訓(xùn)練。所有患者均接受基本的康復(fù)訓(xùn)練，包括吸吮訓(xùn)練：食指放入口中模仿吮吸動作20次，2次/d；舌肌訓(xùn)練：練習(xí)向前、左、右伸舌運(yùn)動，20個循環(huán)/次，2次/d；咽部冷刺激訓(xùn)練：棉簽蘸冰水刺激軟腭、舌根及咽后壁，誘發(fā)吞咽動作，20個循環(huán)/次，2次/d；發(fā)音訓(xùn)練：依次發(fā)“a”、“yi”、“wu”音，20個循環(huán)/次，2次/d；面肌訓(xùn)練：依次張口、雙頰部充氣、鼓腮、呼氣，20個循環(huán)/次，2次/d；頸部訓(xùn)練：通過反復(fù)頸部伸縮和轉(zhuǎn)動等增強(qiáng)頸部肌肉張力，幫助患者引起咽下反應(yīng)，20 min/次，2次/d；進(jìn)食訓(xùn)練：盡量采取坐位或者半臥位，頭稍轉(zhuǎn)向健側(cè)，盡量讓患者自己進(jìn)食，必要時給予協(xié)助，20 min/次，2次/d；每周治療5 d 為1個療程，共治療2個療程。

（2）雙側(cè)組：采用高頻rTMS 刺激患者病變側(cè)大腦半球的頭顱前外側(cè)皮質(zhì)至初級運(yùn)動區(qū)皮質(zhì)面部代表區(qū)前尾側(cè)及中央前回最下部和額下回后部組成的區(qū)域的頭顱體表投影區(qū)，頻率3 Hz，刺激強(qiáng)度80%運(yùn)動閾值、刺激時間3 s、刺激間隔17 s、治療20 min，然后再按照相同的區(qū)域和部位在對側(cè)大腦進(jìn)行相同頻率的刺激，治療時間為20 min，每天1次，治療5 d，休息2 d后繼續(xù)下一個療程，共2個療程。

（3）單側(cè)組：僅對患者病變側(cè)大腦半球的頭顱前外側(cè)皮質(zhì)至初級運(yùn)動區(qū)皮質(zhì)面部代表區(qū)前尾側(cè)及中央前回最下部和額下回后部組成的區(qū)域的頭顱體表投影區(qū)進(jìn)行刺激，而對側(cè)則采用假刺激，假刺激在刺激部位可以產(chǎn)生輕微的皮質(zhì)刺激，伴有頭皮刺激感，干預(yù)時間和療程與雙側(cè)組一致。

（4）假刺激組：在雙側(cè)均采用假刺激進(jìn)行，干預(yù)時間和療程與雙側(cè)組一致。

1.3 評價指標(biāo)在干預(yù)前采用Fugl-Meyer 運(yùn)動評定量表評價所有患者的運(yùn)動功能。在干預(yù)4 周后進(jìn)行以下指標(biāo)評定：視頻熒光吞咽研究（videofluoroscopic swallowing study，VFSS），VFSS 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)手冊指南進(jìn)行，一名對該組分配不知情的物理治療師進(jìn)行身體檢查（唇封，咀嚼，舌頭伸出，喉部抬高和喝杯），并在干預(yù)前后進(jìn)行臨床吞咽困難量表（clinical dysphagia scale，CDS）和吞咽困難預(yù)后和嚴(yán)重程度量表（dysphagia outcome and severity scale，DOSS）評定。根據(jù)VFSS的研究結(jié)果，由兩名理療師在干預(yù)前后對患者進(jìn)行誤咽誤吸評定量表（penetration aspiration scale，PAS）和視頻熒光吞咽困難量表（videofluoroscopic dysphagia scale，VDS）評分，取平均分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較使用SNK 檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用百分比表示，率的比較使用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者一般資料對比3 組患者其性別比例、平均年齡、卒中時間、病變部位比例、偏癱肢體比例及平均Fugl-Meyer 評分對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3 組患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of three groups ±s

表1 3 組患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of three groups ±s

組別雙側(cè)組單側(cè)組假刺激組χ2或F 值P 值例數(shù)30 30 30男/女（例）17/13 14/16 19/11 1.710 0.425年齡（歲）63.7±4.7 64.5±4.3 65.2±5.1 2.415 0.276卒中時間（周）3.8±1.4 4.2±1.3 4.3±1.8 3.081 0.169病變部位（幕上/幕下，例）25/5 26/4 23/7 1.064 0.587偏癱肢體（左側(cè)/右側(cè)，例）13/17 18/12 15/15 1.690 0.430 Fugl-Meyer 評分57.6±8.4 56.9±7.3 58.1±8.7 1.428 0.459

2.2 3 組患者干預(yù)前后的CDS/DOSS/PAS/VDS 評分對比干預(yù)前3 組的CDS、DOSS、PAS和VDS 評分對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），干預(yù)后3 組的CDS、PAS和VDS 評分均較干預(yù)前顯著下降（P＜0.05），而3組的DOSS評分顯著上升（P＜0.05）。干預(yù)后3 組之間的CDS、DOSS、PAS和VDS 對比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），且雙側(cè)組的CDS、PAS和VDS 評分顯著低于單側(cè)組和假刺激組，而雙側(cè)組的DOSS 評分顯著高于單側(cè)組和假刺激組（P＜0.05），且單側(cè)組在干預(yù)后的CDS、PAS和VDS評分均顯著低于假刺激組，而DOSS 評分顯著高于假刺激組（P＜0.05）。見表2。

表2 3 組患者的CDS、DOSS、PAS和VDS 評分對比Tab.2 Comparison of CDS，DOSS，PAS and VDS scores in three groups ±s，分

表2 3 組患者的CDS、DOSS、PAS和VDS 評分對比Tab.2 Comparison of CDS，DOSS，PAS and VDS scores in three groups ±s，分

注：與單側(cè)組比較，*P＜0.05；與假刺激組比較，#P＜0.05

組別雙側(cè)組單側(cè)組假刺激組F 值P 值例數(shù)30 30 30 CDS干預(yù)前62.6±10.5 63.8±11.2 61.7±10.3 1.925 0.382干預(yù)后31.4±5.9*#37.9±6.7#48.3±6.5 8.578＜0.001 DOSS干預(yù)前2.32±0.21 2.28±0.33 2.41±0.29 1.356 0.461干預(yù)后4.38±0.63*#3.67±0.42#3.15±0.47 7.821＜0.001 PAS干預(yù)前7.52±0.48 7.35±0.62 7.28±0.71 2.115 0.263干預(yù)后4.73±0.59*#5.29±0.47#5.84±0.52 6.825＜0.001 VDS干預(yù)前76.6±8.9 77.5±10.2 74.5±9.7 0.895 0.671干預(yù)后44.3±5.9*#50.7±6.2#58.4±7.1 9.714＜0.001

3 討論

目前rTMS技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于抑郁癥、精神分裂癥、小兒腦癱、睡眠障礙等的治療［4］，其初步在急性腦梗死后吞咽障礙、失語癥、運(yùn)動障礙等的神經(jīng)康復(fù)治療中帶來一定的治療效果［12］。腦梗死后往往造成大腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下行纖維受損，近年來研究提示rTMS 能改變大腦皮層興奮性、調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放［13］、調(diào)節(jié)吞咽中樞神經(jīng)元放電活動，是通過雙向調(diào)節(jié)大腦興奮與抑制功能之間的平衡來治療疾病，同時能夠影響處于活動狀態(tài)或休眠狀態(tài)的神經(jīng)元，能夠模擬器質(zhì)性病變或虛擬病灶/干擾效應(yīng)。因此，針對腦梗死后導(dǎo)致的吞咽功能障礙有改善作用［14］。但對于刺激的強(qiáng)度及刺激的部位研究結(jié)果仍具有爭議。根據(jù)刺激部位，最近的系統(tǒng)評價和薈萃分析報告了關(guān)于rTMS 在不同側(cè)進(jìn)行刺激中導(dǎo)致的不同效果。研究［15］表明，采用患側(cè)rTMS 刺激和對側(cè)rTMS 刺激進(jìn)行干預(yù)，其對卒中后吞咽困難的效果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而也有研究顯示，與在健側(cè)刺激相比，在患側(cè)進(jìn)行刺激其對吞咽功能的改善效果更好。但目前對于采用雙側(cè)刺激治療卒中后吞咽功能其具體療效的評價仍比較少。本研究初步明確了對于卒中后吞咽功能障礙的患者，采用雙側(cè)rTMS 進(jìn)行刺激其效果優(yōu)于患側(cè)的單側(cè)刺激，能進(jìn)一步提高患者卒中后吞咽功能障礙的恢復(fù)。

既往的研究中采用了不同刺激參數(shù)的rTMS以改善卒中患者吞咽困難的預(yù)后，并取得了良好的臨床效果。研究［16］表明，通過采用10 Hz rTMS進(jìn)行刺激大腦皮層均能顯著改善食管和舌骨相關(guān)的肌肉群的功能，從而改善患者吞咽困難的癥狀。而在本研究中，采用3 Hz 進(jìn)行刺激，結(jié)果顯示通過2個療程的rTMS 治療后，雖然3 組患者的CDS、DOSS、PAS和VDS 均顯著改善，但采用單側(cè)刺激的患者其CDS、PAS和VDS 評分顯著優(yōu)于假刺激組，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)采用雙側(cè)刺激的患者其CDS、PAS和VDS 評分又顯著低于單側(cè)組和假刺激組，而DOSS 評分顯著高于單側(cè)組和假刺激組。這表明了rTMS 刺激可以改善急性腦梗死患者的吞咽功能，進(jìn)一步明確了采用雙側(cè)rTMS 刺激治療其效果是更優(yōu)的。既往DU等［17］采用rTMS 刺激腦卒中后吞咽障礙患者的患側(cè)大腦半球，發(fā)現(xiàn)患側(cè)大腦半球皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)，而健側(cè)大腦半球皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性則下降，認(rèn)為該刺激方式能夠改善患者的吞咽功能，其具體的機(jī)制可能為對側(cè)半球上進(jìn)行非侵入性的高頻刺激后可能通過經(jīng)胼胝體的途徑誘導(dǎo)半球間抑制，高頻率rTMS（＞1 Hz），可產(chǎn)生興奮性突觸后電位總和，增強(qiáng)皮質(zhì)興奮效應(yīng)，因此，本研究采用單側(cè)rTMS 刺激其效果優(yōu)于假刺激。而低頻刺激（≤1 Hz）抑制皮質(zhì)興奮性，影響處于活動狀態(tài)或休眠狀態(tài)的神經(jīng)元放電，并通過雙向調(diào)節(jié)大腦興奮與抑制功能之間的平衡來治療疾病。兩項(xiàng)研究分別刺激了健側(cè)大腦半球及病變側(cè)大腦半球，但患者的吞咽功能均得到了不同程度的改善。因此，本研究進(jìn)一步明確了采用雙側(cè)刺激可進(jìn)一步改善患者的吞咽功能，雙側(cè)大腦半球在生理狀態(tài)下是相互抑制的，處于平衡狀態(tài)，即經(jīng)胼胝體相互抑制，但卒中患者的相互抑制被打破，雙側(cè)刺激的情況下更有助于雙側(cè)大腦半球重新恢復(fù)平衡狀態(tài)，這可能是采用雙側(cè)刺激效果更優(yōu)的主要原因，但其具體改善吞咽功能的機(jī)制仍不明確，需要進(jìn)一步探討。

由于本研究僅應(yīng)用了3 Hz 進(jìn)行刺激，對于不同的刺激強(qiáng)度對單雙側(cè)刺激效果是否存在影響仍需要進(jìn)一步研究，且本研究僅納入了急性腦梗死患者，對于其他類型的卒中患者效果仍需要進(jìn)一步探討。綜合上述，腦卒中后吞咽困難患者采用雙側(cè)rTMS 治療能進(jìn)一步改善患者的吞咽功能，其臨床效果優(yōu)于單側(cè)刺激，值得臨床推廣應(yīng)用。