生物藥賽道上的明珠之PD-1單抗

馬曼然

中國醫(yī)藥看創(chuàng)新，創(chuàng)新醫(yī)藥看單抗。近年來單克隆抗體以靶向性強(qiáng)、特異性高、副反應(yīng)小等優(yōu)勢在癌癥治療、自身免疫疾病等疑難雜癥的治療領(lǐng)域得到了快速發(fā)展。在癌癥治療中，由于單克隆抗體只是將癌細(xì)胞作為靶體，僅對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行“打擊”，副作用相對(duì)傳統(tǒng)的化療明顯要小得多。單克隆抗體藥物將成為治療癌癥和自身免疫性疾病的主流藥物，在未來相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)保持較高的景氣度，成為全球生物制藥領(lǐng)域的佼佼者。

世界范圍內(nèi)的單抗藥物年銷售額總計(jì)已達(dá)數(shù)百億美元，單抗藥物成為生物藥物中增長最快的細(xì)分領(lǐng)域。國內(nèi)單抗市場無論在銷售規(guī)模還是產(chǎn)品數(shù)量和種類上都遠(yuǎn)不及歐美發(fā)達(dá)國家，是因?yàn)閱慰顾幬飪r(jià)格昂貴且大部分需要患者自付。鑒于單抗卓越的療效，2018年新版醫(yī)保目錄成功將17種抗癌藥物納入醫(yī)保目錄，成為單抗在國內(nèi)爆發(fā)的導(dǎo)火索，市場需求有望快速釋放。

我們知道，癌細(xì)胞的作用機(jī)理在于繞過免疫系統(tǒng)的監(jiān)督進(jìn)而發(fā)展壯大。而腫瘤一旦形成，則會(huì)反客為主，對(duì)免疫系統(tǒng)形成壓制。腫瘤異常狡猾，會(huì)生成多種反制手段，給多種免疫細(xì)胞綁上各種“剎車”，讓它們不能啟動(dòng)活化而喪失抗腫瘤能力。PD-1就是腫瘤給殺傷性淋巴細(xì)胞綁上的一種“剎車”，通過PD-1抗體的阻斷，淋巴細(xì)胞的剎車松開，會(huì)重新獲得殺傷腫瘤的能力。

由于PD-1/PD-L1單抗的作用機(jī)理賦予了其抗腫瘤的廣譜性，有點(diǎn)像某些抗生素在針對(duì)不同的細(xì)菌感染時(shí)都能產(chǎn)生抗菌效果。在國外，PD-1/PD-L1單抗已經(jīng)被大量的III臨床研究結(jié)果證明在治療各類實(shí)體瘤和血液腫瘤時(shí)都顯示了優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案的療效和安全性。以剛坐上PD-1單抗世界第一把交椅的帕博利珠單抗（國內(nèi)俗稱的“K藥”）為例，在美國獲批的適應(yīng)證就多達(dá)17個(gè)，覆蓋11個(gè)不同的瘤腫;即使是屈居第二的納武利尤單抗（國內(nèi)俗稱的O藥），也有16個(gè)獲批適應(yīng)證;而且這些數(shù)字還在迅猛增加。這些耀眼的數(shù)字自然把PD-1單抗類藥物推上了“神壇”。

單抗領(lǐng)域也分為四大類，分別是以血管內(nèi)皮生長因素為靶點(diǎn)的單抗，代表產(chǎn)品是康弘藥業(yè)的康柏西普;以表皮生長因素受體為靶點(diǎn)的單抗;以白細(xì)胞分化抗原CD分子為靶點(diǎn)的單抗;最后就是以免疫抑制因子細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA14）和程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）為靶點(diǎn)的單抗。

當(dāng)前國內(nèi)PD-1單抗對(duì)應(yīng)的上市公司有恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物和君實(shí)生物、中國生物制藥，同時(shí)，A股里還包括復(fù)星醫(yī)藥、海正藥業(yè)、科倫藥業(yè)、麗珠醫(yī)藥、華蘭生物等幾家后來者在奮力追趕。

恒瑞醫(yī)藥以化藥龍頭身份切入生物藥，優(yōu)勢在于銷售能力和聯(lián)合治療的布局，不過聯(lián)合用藥的副作用則是恒瑞醫(yī)藥的弱勢。在圍繞PD-1單抗SHR-1210展開的多達(dá)15項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合用藥的項(xiàng)目（包括聯(lián)合化療、聯(lián)合放療、聯(lián)合阿帕替尼、聯(lián)合MEK激酶抑制劑）有7項(xiàng)之多，不過，在臨床數(shù)據(jù)上恒瑞醫(yī)藥仍需要進(jìn)一步評(píng)估。

在生物藥的技術(shù)上，百濟(jì)神州技術(shù)最強(qiáng)。FDA披露的2018年臨床綜合數(shù)據(jù)顯示，Keytruda和Opdivo的客觀緩解率區(qū)間在66%至69%之間，國外針對(duì)經(jīng)典性霍奇金淋巴瘤的抑制劑的平均客觀緩解率在60%以上;而接受信達(dá)生物的單抗治療的患者中有近80%的病情得到整體客觀緩解，不過百濟(jì)神州的臨床ORR則更高，在NCT3209973研究中為85.7%，超過信達(dá)生物，也遠(yuǎn)超過Keytruda和Opdivo的表現(xiàn)。但百濟(jì)神州的缺點(diǎn)在于銷售能力還處于入門級(jí)別，有待考驗(yàn)，同時(shí)同行的殺價(jià)是否會(huì)影響百濟(jì)的贏利預(yù)期依然需要再評(píng)估。

君實(shí)生物的優(yōu)勢在于便宜，目前上市的PD-1單抗只有君實(shí)生物和信達(dá)生物兩家，君實(shí)生物的特瑞普利單抗的定價(jià)將為7200元/支，年治療費(fèi)用在18.72萬元之間。根據(jù)白求恩公益金會(huì)的項(xiàng)目方案，體重50kg的患者實(shí)際年負(fù)擔(dān)的藥費(fèi)僅為9.36萬元，僅為Keytruda的1/3。后繼的信達(dá)生物和恒瑞醫(yī)藥有可能參照君實(shí)生物的定價(jià)。

信達(dá)生物的特點(diǎn)是產(chǎn)能最強(qiáng)，布局最廣，但缺點(diǎn)則是研發(fā)投資資金后續(xù)不足。信達(dá)生物的IBI308是首個(gè)就復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤二期臨床的中期數(shù)據(jù)向CDE提交上市申請(qǐng)的生物制藥公司。在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，信達(dá)生物是國內(nèi)唯一一個(gè)布局鱗癌二線的藥企。在大適應(yīng)癥的細(xì)分市場，信達(dá)生物具有獨(dú)家布局的遠(yuǎn)見。