導尿管相關(guān)性尿路感染病原菌分布和耐藥性及治療

紀翠芳，魯瓊，肖軼雯，劉藝平，原海燕，徐萍，彭文興 （.中南大學湘雅二醫(yī)院藥學部，湖南 長沙400；2.?？谑腥嗣襻t(yī)院藥學部，海南 ?？?70208）

導 尿 管 相 關(guān) 性 尿 路 感 染（catherer－associated urinary tract infection，CA－UTI）發(fā)生率日漸增高，約占所有醫(yī)院感染的40.0%［1］，其耐藥性也呈上升趨勢。增加了原發(fā)疾病的治療難度，延長住院時間，也增加患者的經(jīng)濟負擔，造成了醫(yī)療資源的浪費。如今細菌耐藥情況愈發(fā)嚴重，本文通過回顧分析國內(nèi)相關(guān)文獻，介紹CA－UTI的常見病原菌及其耐藥性，根據(jù)其耐藥性進行治療，解決目前控制細菌感染中遇到的現(xiàn)實問題。

1 病原菌分布和耐藥性

于中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞“導尿管相關(guān)性尿路感染”且檢索年限設定為2008－2013 年，共計檢索得到文獻523篇，進一步篩查得到國內(nèi)關(guān)于導尿管相關(guān)性尿路感染的病原菌分布和耐藥性文獻11篇，總結(jié)這些文獻的主要病原菌及耐藥性。萬方數(shù)據(jù)庫與維普數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻與中國知網(wǎng)重復，故僅參考中國知網(wǎng)文獻。

1.1 病原菌分布 國內(nèi)導尿管相關(guān)性尿路感染的病原菌主要為革蘭陰性菌，以大腸埃希菌最多見；革蘭陽性菌次之，主要是腸球菌屬和葡萄球菌屬；真菌在國內(nèi)占的比例還是比較少的。具體情況如表1、表2。真菌在國外的某些國家（如土耳其）較多見，且國外CA－UTI主要的病原菌也是革蘭陰性菌［2］。留置導尿管和未留置導尿管患者病原菌相比，常見的均為革蘭陰性菌，且都以大腸埃希菌多見［3］。

表1 國內(nèi)導尿管相關(guān)性尿路感染病原菌種類分布（株）Tab 1 Distribution of pathogens causing catheter－related urinary tract infection in China（plant）

表2 導尿管相關(guān)性尿路感染主要病原菌分布情況（株）Tab 2 Distribution of major pathogens causing catheter－related urinary tract infection（plant）

1.2 耐藥性 由表3可見，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、氨曲南、呋喃妥因、亞胺培南、美羅培南的耐藥率較低，對青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類和磺胺甲葉惡唑甲氧芐啶耐藥率較高。銅綠假單胞菌耐藥率比前兩者高，對哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯類的耐藥率相對較高。這3種菌對阿米卡星的耐藥率均低于慶大霉素。由表4可見，腸球菌、葡萄球菌對呋喃妥因、利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧的耐藥率較低，對青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類耐藥率較高，對阿米卡星的耐藥率低于慶大霉素。腸球菌對利福平、亞胺培南耐藥率較高，葡萄球菌則較低。這幾種主要病原菌對磺胺甲葉惡唑甲氧芐啶的耐藥率均較高。

表3 常見革蘭陰性細菌對主要抗生素耐藥率（%）Tab 3 Resistance rate of common gram－negative bacteria for major antibiotic（%）

表4 常見革蘭陽性菌對主要抗生素的耐藥率（%）Tab 4 Resistance rate of common gram－positive bacteria for major antibiotic（%）

細菌的耐藥機制有以下4點［15］：（1）滅活酶的產(chǎn)生，如β－內(nèi)酰胺酶結(jié)合抗生素的β－內(nèi)酰胺環(huán)，使后者效力降低或喪失；（2）改變結(jié)合抗生素的靶位，降低了抗生素的作用力；（3）屏障作用，細菌細胞膜通透性發(fā)生改變，導致抗生素不能或極少進入菌體，不能抵達作用靶位；（4）主動泵出系統(tǒng)。

大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（ESBLs）較嚴重，對β－內(nèi)酰胺類抗生素耐藥嚴重。由于ESBLs耐藥基因可以通過質(zhì)粒傳遞，且質(zhì)粒可同時含有其他耐藥基因，極易產(chǎn)生多重耐藥，因此產(chǎn)ESBLs菌株對各類抗生素的耐藥率均較高。β－內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦和他唑巴坦等可以抑制ESBLs的活性，聯(lián)合使用β－內(nèi)酰胺類抗生素和β－內(nèi)酰胺酶對產(chǎn)ESBLs菌株十分有效［7，16］。多藥耐藥銅綠假單胞菌對頭孢菌素類耐藥主要與A類與D類β－內(nèi)酰胺酶基因有關(guān)；對亞胺培南耐藥的主要原因是oprD2基因的存在［17］。而對喹諾酮類藥物耐藥的主要機制為［18］：改變抗菌藥作用的靶位點結(jié)構(gòu)，逃避抗菌藥的作用；主動泵出系統(tǒng)使藥物排出細菌體外。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌除通過產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶水解β－內(nèi)酰胺類抗生素外，最重要的耐藥機制是編碼產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白2a（PBP2a），PBP2a不與β－內(nèi)酰胺類結(jié)合，可正常行使肽聚糖合成功能，表現(xiàn)對β－內(nèi)酰胺類抗生素耐藥［19］。

另外，CA－UTI難治又易于復發(fā)的病理基礎是細菌生物被膜的形成，這是抗菌藥治療效果不佳的原因所在。生物被膜陽性菌的耐藥機制現(xiàn)主要有3種學說，分別為滲透限制學說、營養(yǎng)限制學說和表型推斷學說［20－23］。滲透限制學說指出生物被膜陽性菌對抗菌藥的不敏感是因為細菌分泌的胞外多聚物被膜形成了屏障，阻止了抗菌藥物的滲透。營養(yǎng)限制學說指出生物被膜陽性菌由于受營養(yǎng)供給的限制，生長緩慢以致對抗菌藥不敏感。表型推斷學說指出細菌對抗菌藥的耐藥性與細菌表達了一種特殊的具有保護性的生物表型有關(guān)，是由獨特基因所控制，即形成了基因－表型構(gòu)架。其耐藥性不是單一的，是由多種機制綜合形成的，目前尚未完全闡明，隨著相關(guān)研究進一步深入，耐藥性機制更為清晰。

2 預防與治療

2.1 目前臨床主要用于預防CA－UTI的方法［24］：避免不必要的導尿管留置；清潔尿道口周圍；減少留置導管時間；增加營養(yǎng)補充水分；選擇合適的導尿管；避免膀胱沖洗。

2.2 治療前行尿培養(yǎng)并拔除導尿管 應在開始抗菌藥治療前，自新留置的導尿管中留取標本作尿培養(yǎng)以指導治療；若導尿管已拔除，應在開始抗菌藥治療前，留取清潔中段尿作培養(yǎng)以指導治療［25］。

2.3 抗菌藥的選擇 根據(jù)上述導尿管病原菌分布情況和桑福德抗微生物治療指南41版［26］，對于留置導尿管所致的復雜性尿路感染，經(jīng)驗治療的抗菌藥推薦首選方案有氨芐西林＋慶大霉素、哌拉西林他唑巴坦、替卡西林－克拉維酸、多尼培南、亞胺培南或美羅培南；備選方案有氟喹諾酮Ⅳ（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）。頭孢他啶或頭孢吡肟；當病情允許時改為口服氟喹諾酮或磺胺甲葉惡唑甲氧芐啶?，F(xiàn)國內(nèi)較少使用慶大霉素靜脈給藥，多用阿米卡星。阿米卡星抗菌譜與慶大霉素相似，雖腎毒性與慶大霉素相當，但阿米卡星耐酶性能較強，當微生物對其他氨基糖苷類耐藥后，對其還常敏感［27］。如果患者僅短期留置導尿且病情較輕或單一菌感染，也可選用磺胺甲葉惡唑甲氧芐啶、氟喹諾酮類或呋喃妥因治療。

當然并非所列藥物均對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、葡萄球菌和腸球菌有效。因大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類、復方新諾明耐藥率較高，故若經(jīng)驗治療應優(yōu)先采用首選方案，一旦得知培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，應根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥，銅綠假單胞菌亦然。不可將萬古霉素作為預防性和常規(guī)治療腸球菌和葡萄球菌屬感染的首選藥物［28－29］，因萬古霉素有較大的腎毒性且易誘發(fā)耐藥性。

局部應用抗菌藥常采取在導尿管壁上涂抹抗菌藥物的方法，習慣采用青霉素、利福平、氯霉素、葡萄糖胺基和二甲胺四環(huán)素等［30］，能有效預防細菌及炎性產(chǎn)物在導尿管壁外黏附，以防早期生物膜的形成。也可使用左氧氟沙星預防短期和中期的CA－UTI［31］。與全身應用抗菌藥相同的是：被覆抗菌藥的導尿管使用時間＜3 d有較好的抗菌作用，若＞7 d的抗菌作用就不明顯了［32］。

2.4 療程 無論CA－UTI患者是否留置導尿管，經(jīng)抗菌藥治療后癥狀迅速緩解者療程為7 d，而治療反應延遲者療程為10～14 d。左氧氟沙星5 d療法可用于非重癥CA－UTI，尚無足夠數(shù)據(jù)推薦其他氟喹諾酮類抗菌藥療程為5 d；年齡≤65歲的CA－UTI女性患者，如無UTI癥狀并已拔除導尿管，可考慮3 d 療法［25］。若為復雜性尿路感染或留置導尿管，抗菌藥治療療程為2～3周［26］。

3 結(jié)論

由于廣譜抗菌藥物的使用導致細菌菌株及耐藥性不斷變遷，且耐藥呈上升趨勢，特別是腸桿菌科細菌產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶菌株增高明顯，耐萬古霉素腸球菌、耐碳青霉烯類腸桿菌及多藥耐藥革蘭陰性桿菌的流行，故須關(guān)注近期院內(nèi)細菌分布及耐藥情況，不同病原菌敏感藥物存在較大差異，建議用藥前進行藥物敏感試驗，合理使用抗菌藥物，提高療效且避免耐藥性產(chǎn)生。

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